造血器腫瘍における核内チロシンキナーゼによるエピジェネティック制御機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26893036
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 青山 和正 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (50734266)
• 研究期間 (年度): 2014-08-29 – 2016-03-31
• キーワード: チロシンキナーゼ / エピジェネティックス / ヒストン修飾

研究実績の概要

JAK2は非受容体型チロシンキナーゼであり、細胞質のシグナル伝達分子として知られているが、恒常活性型変異体である JAK2V617F が核内において直接ヒストンH3 チロシン 41 をリン酸化しエピジェネティックに遺伝子発現に関わることが報告された (Dawson MA et al., Nature 461: 819, 2009)。また、JAK2V617Fは骨髄線維症を含む骨髄増殖性腫瘍患者で高頻度に認められている (James C et al., Nature 1144: 434, 2005)。平成27年度は、Jak2V617Fトランスジェニックマウスとポリコーム遺伝子Ezh2ノックアウトマウスとのコンパウンドマウスを解析し、骨髄線維症様の病態を認めた。興味深いことに、ポリコームターゲットでがん遺伝子でもあるHmga2において、活性化エンハンサーマークであるヒストンH3リジン27アセチル化(H3K27ac)が亢進していた。そこで、H3K27acを認識し結合するブロモドメインの阻害剤JQ-1をコンパウンドマウスに投与したところ、ポリコームターゲット遺伝子の発現が抑制されるとともに、骨髄線維症細胞が顕著に減少した。以上から、JAK2V617Fは、EZH2機能欠損と協調的に遺伝子発現に関わり、骨髄線維症の発症を促進していることが明らかとなった。また、ブロモドメインの阻害剤JQ-1が骨髄線維症の治療法になる可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Gene expression profiling of loss of TET2 and/or JAK2V617F mutant hematopoietic stem cells from mouse models of myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
  • 雑誌名: Genom Data 巻: 4 ページ: 102-8
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.04.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous malignancies in an Ezh1-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki-Kashio M, Aoyama K, Sashida G, Oshima M, Tomioka T, Muto T, Wang C, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 126 ページ: 1172-83
  • DOI: 10.1182/blood-2015-03-634428.
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation of JunB is required for Adriamycin-induced expression of p21. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi N, Yuki R, Kubota S, Aoyama K, Kuga T, Hashimoto Y, Tomonaga T, Yamaguchi N.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 471 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1042/BJ20150372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of zinc-finger protein 777 (ZNF777) inhibits proliferation at low cell density through down-regulation of FAM129A. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki R, Aoyama K, Kubota S, Yamaguchi N, Kubota S, Hasegawa H, Morii M, Huang X, Liu K, Williams R, Fukuda MN, Yamaguchi N.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 116 ページ: 954-68
  • DOI: 10.1002/jcb.25046
  • 査読あり
• [学会発表] Role of Ezh1 in hematopoietic malignancies induced by Ezh2 insufficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Aoyama, Makiko Mochizuki-Kashio, Motohiko Oshima, Shuhei Koide, Atsushi Iwama
  • 学会等名: JSPS-NUS Joint Symposium
  • 発表場所: Singapore （Singapore）
  • 年月日: 2016-01-14 – 2016-01-15
  • 国際学会
• [学会発表] Role of histone methyltransferase Ezh1 in Ezh2-deficient hematopoietic stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazumasa Aoyama, Makiko Mochizuki-Kashio, Motohiko Oshima, Shuhei Koide, Goro Sashida, Atsushi Iwama
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫・神戸）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04