|
アルツハイマー病（AD）の発症原因は、神経細胞から産生されるアミロイドβペプチド（Aβ）が凝集することであるとする「アミロイド仮説」が支持されている。そのため、脳内におけるAβ量及びその凝集状態の制御メカニズム解析は重要である。本研究では脳内Aβ量制御に対する細胞間コミュニケーション、特に神経－グリア細胞間コミュニケーションの影響を解析することを目的とし、その候補としてEph/ephrinシグナルとAβとの関係について検討した。
昨年度までにEph/ephrinシグナルを構成するファミリー分子群のうち、特にEphA4に着目し、in vitroの実験系においてEphA4シグナル経路に依存したAβ量の変化を見出していた。今年度は、in vivoにおいてEphA4シグナルの影響を解析すると共にその詳細な分子メカニズムを検討した。まずin vivoの検討においては、EphA4阻害剤を野生型マウスの脳内にインジェクションし内因性Aβ量を評価した。その結果in vitro実験と同様に阻害剤投与により脳内のAβ量の増加が観察され、in vivoにおいてもEphA4シグナルがAβ量の変化に影響を与えることを示した。次に、その分子メカニズムについて解析を行った。ラット初代培養神経細胞・グリア細胞共培養系において、EphA4阻害剤投与時に、Aβ産生に関与する切断酵素の一つであるBACEの蛋白量が増加することを見出した。qRT-PCR解析ではBACE mRNA量は変化しなかったことから、EphA4シグナルの阻害によりBACE蛋白の分解抑制が起きていることが示唆された。以上の結果は、EphA4シグナルがBACE量を変化させることでAβ産生に関与するという、新たなAβ産生調節機構を示唆している。
|
