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2014 年度 実績報告書

造血器腫瘍におけるSETBP1変異体の機能解析と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 26893051
研究機関東京大学

研究代表者

井上 大地  東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (80735746)

研究期間 (年度) 2014-08-29 – 2016-03-31
キーワード急性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群
研究実績の概要

Mutations in ASXL1 are frequent in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) and associated with adverse survival yet the molecular pathogenesis of ASXL1 mutations are not fully understood. Recently it has been found that deletion of Asxl1 or expression of C-terminal-truncating ASXL1 mutations (ASXL1-MT) inhibit myeloid differentiation and induce MDS-like disease in mice. Here, we find that SETBP1 mutations (SETBP1-MT) are enriched among patients with ASXL1-mutated MDS patients and associated with increased incidence of leukemic transformation as well as shorter survival, suggesting SETBP1-MT play a critical role in leukemic transformation of MDS. We identify that SETBP1-MT inhibit ubiquitination and subsequent degradation of SETBP1, resulting in increased expression. Expression of SETBP1-MT, in turn, inhibited Pp2a activity, leading to Akt activation and enhanced expression of posterior Hoxa genes in ASXL1 mutant cells. Biologically, SETBP1-MT augmented ASXL1-MT-induced differentiation block, inhibited apoptosis, and enhanced myeloid colony output. SETBP1-MT collaborated with ASXL1-MT in inducing AML in vivo. The combination of ASXL1-MT and SETBP1-MT activated a stem cell signature and repressed the TGF-β signaling pathway, in contrast to the ASXL1-MT-induced MDS model. These data reveal that SETBP1-MT are critical drivers of ASXL1-mutated MDS and identify several deregulated pathways as potential therapeutic targets in high-risk MDS.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初申請していた研究内容は1年度の内容をすべてクリアし、すでにLeukemia誌に論文がアクセプトされている。

今後の研究の推進方策

当初の2年次の計画に加えて、TGFBパスウェイに注目し新規の視点からも急性骨髄性白血病への形質転換のメカニズムを探究する予定である。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS.2015

    • 著者名/発表者名
      Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou HA, Chou WC, Nagamachi A, Kawabata KC, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol JB, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien HF, Abdel-Wahab O, Kitamura T
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 29 ページ: 847-57

    • DOI

      doi: 10.1038/leu.2014.301.

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [学会発表] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS2014

    • 著者名/発表者名
      Inoue D, Kitamura T
    • 学会等名
      The 56th American Society of Hematology annual meeting
    • 発表場所
      米国 サンフランシスコ
    • 年月日
      2014-12-08
  • [学会発表] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS2014

    • 著者名/発表者名
      Inoue D, Kitamura T
    • 学会等名
      第76回日本血液学会総会
    • 発表場所
      大阪 国際会議場
    • 年月日
      2014-10-31

URL: 

公開日: 2016-06-01  

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