研究課題
アドレノメデュリン（AM）は、心血管系をはじめ、全身の組織で産生される多彩な生理活性を有するペプチドである。AMの受容体CLRには、受容体活性調節タンパクRAMPが結合し、受容体機能を制御している。我々はこれまで、RAMPの中でもRAMP2が、心血管系におけるAMの機能制御に中心的役割を果たすことを報告してきた。一方、AMおよびRAMP2は脂肪組織においても高発現を認めるが、その意義は不明である。RAMP2ホモノックアウトマウスは胎生致死のため、成体の得られるRAMP2ヘテロノックアウト（RAMP2+/-）マウスを用いて、高脂肪食負荷実験を行ったところ、RAMP2+/-では、野生型と比較して体重増加が見られた。RAMP2+/-では、血清インスリンとレプチン値が高く、アディポネクチン値は低下し、インスリン抵抗性が見られた。また、白色脂肪組織の重量増加、脂肪組織へのマクロファージ浸潤、炎症性サイトカインの発現亢進を認め、肝臓では脂肪肝や線維化が亢進した。次に脂肪細胞におけるRAMP2の役割を検討するため、脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(A-RAMP2-/-)を作成した。A-RAMP2-/-マウスでは、若年期から通常食下で体重と脂肪重量増加、酸素消費量低下と呼吸商上昇が認められた。A-RAMP2-/-の白色脂肪組織では、若年期から脂肪細胞肥大、炎症細胞浸潤の亢進、脂肪酸β酸化系酵素の低下を認め、さらに加齢により間質の著明な線維化がみられた。一方、A-RAMP2-/-の褐色脂肪組織では、ミトコンドリア関連因子、脂質代謝関連因子の発現低下、酸化ストレスの亢進が認められた。以上の結果から、AM-RAMP2系は、白色脂肪と褐色脂肪双方の脂質代謝と分化を制御し、生体内のエネルギー出納に重要な役割をしていることが明らかとなった。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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