|
膵癌は難治性の悪性疾患であり、手術を含めた各種抗癌治療をもってしても依然予後不良であるため、新たな治療法の開発が望まれる。癌の発生には細胞増殖・抑制因子が作用しており、本来はstem cell nicheにおいて厳密に制御されているこのメカニズムが破たんすることが癌の発生につながるものと思われる。膵管上皮細胞のstem cell nicheと目されるPancreatic Duct Gland (PDG)ではTrefoil Factor Family 2 (TFF2)が豊富に発現しており、またTFF2は胃癌領域において癌抑制遺伝子として働いているという報告がある。以上より我々は、TFF2は膵癌に対しても癌抑制効果を持つと仮定した。
遺伝子改変マウスモデルを用いて、膵特異的KRAS変異(G12D)とTFF2欠損を誘導したところ、マウスの主膵管にIPMN類似病変の発生を認めた。このIPMN発生マウスを月齢6か月まで経過観察したところ、一部のマウスでは膵頭部癌および多発肺・肝転移を認めた。以上よりTFF2はin vivoで膵癌発生抑制因子として働いていることが示唆された。
in vitroでは、ヒト膵癌培養細胞株であるpanc1にTFF2を過剰発現させたところ、著名な細胞増殖能の抑制が認められた。またこの効果はSMAD4依存性であり、TFF2はSMAD4を介して腫瘍抑制を来すことが示された。しかしながら外因性のTFF2ペプチド投与は同様の効果を示さず、またpioglitazoneは内因性TFF2発現上昇と同時に腫瘍増殖能抑制をしめした。以上よりTFF2は内因性に発現することでのみ腫瘍抑制効果を発揮することが示唆され、今後は内因性TFF2発現の有効的な誘導法を発見することが膵癌新規治療法の開発につながることが示唆された。
|
