骨髄異形成症候群における病初期クローンメカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26893127
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 永田 安伸 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90739575)
• 研究期間 (年度): 2014-08-29 – 2016-03-31
• キーワード: 骨髄異形成症候群

研究実績の概要

昨年度に引き続き検体を集積し、最終的に再生不良性貧血から骨髄異形成症候群に進展した全22症例を研究対象に含めた。全エクソン解析の結果66個の遺伝子変異を認め、1症例あたり0-7個の変異個数であった。これまで報告のあるPIGAに加え、BCOR、BCORL1など骨髄腫瘍に報告のある遺伝子変異が多数同定された。近年、高齢者には造血クローンが存在し、いくつかの遺伝子異常が蓄積されていくことが報告されているが、これらの遺伝子変異は年齢に相関関係を認めず疾患の発症に直接関連していることが判明した。時系列に解析可能な症例に関して、ディープシークエンス法にて変異を有する細胞の割合を正確に測定した結果、骨髄異形成症候群が発症するまでのクローン構造を解明することが可能となった。骨髄異形成症候群への進展前後を比較した結果、一部の遺伝子変異を有するクローンは消失し、再生不良性貧血と診断された際には数％と微小であったクローンが、骨髄異形成症候群を発症するころには数十％までそのクローンが拡大し、SETBP1遺伝子のような新たな変異を獲得していることが明らかとなった。このようにきわめて複雑なクローン構造の変化が病勢の進行に関与していることが示唆された。この成果は、数～十年という長期間にわたり時系列解析ができる症例を解析した結果、初めて判明した独創的な研究実績であると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] BRCC3 mutations in myeloid neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Huang D, Nagata Y, Grossmann V, Radivoyevitch T, Yoshida K, Sekeres MA, Oakley K, Nguyen N, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Chiba K, Tanaka H, Koeffler HP, Klein HU, Dugas M, Aburatani H, Miyano S, Haferlach C, Kern W, Haferlach T, Du Y, Ogawa S, Makishima H.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 100(8) ページ: 1051-7
  • DOI: 10.3324/haematol.2014.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Townsley D, Sato-Otsubo A, Sato Y, Liu D, Suzuki H, Wu CO, Shiraishi Y, Clemente MJ, Kataoka K, Shiozawa Y, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Nagata Y, Katagiri T, Kon A, Sanada M, Scheinberg P, Miyano S, Maciejewski JP, Nakao S, Young NS, Ogawa S.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 373(1) ページ: 35-47
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1414799.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, Shiraishi Y, Shimamura T, Yasunaga J, et al, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kameda T, Nakamaki T, Ishiyama K, Miyawaki S, Yoon SS, Tobinai K, Miyazaki Y, Takaori-Kondo A, Matsuda F, Takeuchi K, Nureki O, Aburatani H, Watanabe T, Shibata T, Matsuoka M, Miyano S, Shimoda K, Ogawa S.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 47(11) ページ: 1304-1315
  • DOI: 10.1038/ng.3415.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Profiling of somatic mutations in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD at diagnosis and relapse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Garg M, Nagata Y, Kanojia D, Mayakonda A, Yoshida K, et al, Sanada M, Schiller J, Kreuzer KA, Kornblau SM, Kantarjian HM, Haferlach T, Lill M, Kuo MC, Shih LY, Blau IW, Blau O, Yang H, Ogawa S, Koeffler HP.
  • 雑誌名: Blood 巻: 126(22) ページ: 2491-2501
  • DOI: 10.1182/blood-2015-05-646240.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Variegated RHOA mutations in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Kontani K, Enami T, Kataoka K, Ishii R, Totoki Y, et al, Chiba K, Tanaka H, Shiozawa Y, Yoshizato T, Suzuki H, Kon A, Yoshida K, Sato Y, Sato-Otsubo A, Sanada M, Munakata W, Nakamura H, Hama N, Miyano S, Nureki O, Shibata T, Haga H, Shimoda K, Katada T, Chiba S, Watanabe T, Ogawa S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127(5) ページ: 596-604
  • DOI: 10.1182/blood-2015-06-644948.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Landscape of DNA methylation and genetic profiles in 288 patients with myelodysplastic syndromes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Nagata
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-18 – 2015-10-18
• [学会発表] 骨髄異形成症候群（MDS)288例における網羅的DNAメチル化解析と標的遺伝子異常との統合解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunobu Nagata
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09