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本研究では、エストロゲンレセプター（ER）陰性乳癌、特にトリプルネガティブ乳癌（TNBC）の発症・進展におけるBIG3の役割、およびBIG3の発現亢進メカニズムを解明することを目的とした。BIG3の遺伝子発現は（ER陽性乳癌と同様に）ER陰性乳癌でも見られ、特にHER2陽性乳癌において強力な発現亢進が認められた。公共の大規模コホート研究においては、BIG3高発現群では予後不良となることがER陽性/陰性双方の乳癌で明らかになった。一方、BIG3の発現抑制実験を複数のsiRNAを用いて行ったところ、ER陰性乳癌、特にTNBC細胞株では顕著に細胞増殖が阻害されることが分かった。これらの結果はTNBCにおいてはBIG3が癌細胞の生存、増殖を直接的に制御することを示唆するものであったため、次にTNBC発症・進展におけるBIG3の作用機序を詳細に明らかにする目的で新規BIG3相互作用因子の同定を試みた。TNBC細胞株においてBIG3分子を含む複合体を免疫沈降し、共沈した相互作用因子をショットガンプロテオミクス（2DICAL法）により探索したところ、多数のタンパク質が同定された。これらのうち癌細胞の生存、増殖に深く関与することが知られているものについて選別し、それぞれの抗体を用いて免疫沈降によって乳癌細胞内でBIG3と特異的に結合が認められることを確認した。これらの因子のいくつかは細胞骨格を構成する微小管に関連する分子であり、BIG3がこれらの因子と複合体を形成することにより、乳癌において微小管構造の維持、および細胞分裂や細胞遊走を制御する可能性も考えられる。一方で、TNBCにおけるBIG3遺伝子亢進機構を解明するため、BIG3遺伝子のプロモーター解析を行った。その結果、ER陽性乳癌ではエンハンサー領域のER結合領域が重要であるのに対し、TNBCでは転写開始点近傍領域が恒常的なBIG3発現亢進に関与していることが示唆された。
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