新たなp53の機能であるタンパク質合成の制御機構の解明と新規抗癌ターゲットの発見

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26893181
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 難波 卓司 高知大学, 教育研究部総合科学系複合領域科学部門, 特任助教 (10729859)
• 研究期間 (年度): 2014-08-29 – 2016-03-31
• キーワード: p53 / 小胞体 / IRE1

研究実績の概要

癌抑制遺伝子p53がどのような機構で小胞体の機能制御、特にIRE1の発現を制御しているかについて検討を行った。まず、他の代表的な小胞体ストレスセンサーであるPERK及びATF6経路の活性化にp53が与える影響を調べたところ、p53はこれらの経路に影響を与えなかった。この結果から、p53はIRE1の発現を小胞体ストレス応答経路を介さずに制御していることが示唆された。次にp53の機能喪失によるIRE1の発現上昇の機構を検討した。その結果、mRNAの発現調節ではなく、タンパク質レベルで行われていることを新たに発見した。その分子機構を解析したところ、IRE1をユビキチン化するsynoviolin1とIRE1の結合をp53が促進していることが明らかになった。つまり、p53の機能喪失によりIRE1のユビキチン化が抑制され、IRE1の分解が阻害されることでIRE1の発現量が上昇することが考えられる。以上の研究結果より、多くの癌細胞でみられるp53の機能喪失により、IRE1のプロテアソームでの分解が抑制されIRE1の発現量が増加することを示唆した。さらに、このIRE1の発現増加による小胞体機能の亢進は、癌細胞を低栄養や虚血といった様々なストレスに体する耐性を獲得することに重要であることが考えられる。故にIRE1経路の阻害は癌細胞の生育を選択制に阻害するような抗癌剤のターゲットとなることが予想される。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard medical school(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard medical school
• [雑誌論文] Loss of p53 enhances the function of the endoplasmic reticulum through activation of the IRE1α/XBP1 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Namba, T., Chu, K., Kodama, K., Byun, S., Yoon, KW., Hiraki, M., Mandinova, A., and Lee, S. W.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 24 ページ: 19990-20001
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Small-Molecule Reactivation of Mutant p53 to Wild-Type-like p53 through the p53-Hsp40 Regulatory Axis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraki, M., Hwang, S. Y., Cao, S., Ramadhar, T. R., Byun, S., Yoon, K. W., Lee, K. H., Chu, K., Gurkar, A. U., Kolev, V., Zhang, J., Namba, T., Murphy, M. E., Newman, D. J., Mandinova, A., Clardy, J., and Lee, S. W.
  • 雑誌名: Chemstry & Biology 巻: 22 ページ: 1206-1216
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.07.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of endoplasmic reticulum function (2015)
  • 著者名/発表者名: Namba T
  • 雑誌名: Aging 巻: 7 ページ: 901-902
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Losing p53 loosens up ER-stress (2015)
  • 著者名/発表者名: Byun, S., Namba, T., and Lee, S. W.
  • 雑誌名: Aging 巻: 7 ページ: 895-896
  • オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 難波研究室
  • URL: http://www.cc.kochi-u.ac.jp/~t-namba/
• [備考] 高知大学総合研究センターの難波卓司特任助教らの論文
  • URL: http://www.kochi-u.ac.jp/information/2016010600039/