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本研究では、皮膚炎におけるcFlipの役割を明らかにするため、表皮特異的cFlip欠損（cFlipE-KO）マウスを作成し、前年度まではcFlipE-KOマウスはE18.5日で胎生致死となり、cFlipE-KOマウスとTnfr1-/-マウスを交配した二重欠損マウス(cFlipE-KO;Tnfr1-/-)は出生するが、生後5(P5)日から皮膚炎を発症し、10日以内に死亡することを明らかにした。さらに、皮膚炎を発症したP5日cFlipE-KO;Tnfr1-/-マウス皮膚の解析では表皮の早期分化マーカーであるK5は発現したが、中、後期マーカーであるK10やloricrinの発現は消失し、表皮の分化障害が生じられたことを報告した。
今年度は次の3点を明らかにした。
❶皮膚炎を発症した(P5) cFlipE-KO;Tnfr1-/-マウスの皮膚組織では増殖マーカーであるKi67陽性細胞が多数存在したことから、細胞死の亢進に伴い、周辺細胞の増殖を誘導すると考えられた。
❷cFlipE-KO;Tnfr1-/-マウスから採取した初代培養のケラチノサイトはアポトーシスを誘導するTRAILやFasに対する感受性が上昇していることが明らかとなった。しかし、これらの対する中和抗体をin vivo投与してもcFlipE-KO;Tnfr1-/-マウスの皮膚炎の発症及び致死の表現系をレスキューできながった。
❸マイクロアレイ解析によりcFlipE-KO;Tnfr1-/-マウスの表皮組織ではIL-6やIL-24の炎症性サイトカイン、また組織修復や抗菌ペプチドとして知られるReg3gなどの遺伝子の発現が上昇した。
今後これらの炎症性サイトカインの発現と皮膚炎発症の関連性を検討するために、これらに対する中和抗体を投与およびvitroでこれらのサイトカインの刺激によりケラチノサイトの分化障害が生じるかを検討中である。
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