|
研究目的:プロスタグランジン合成阻害剤が化学発癌剤誘発ラット大腸発癌のプロモーション期を阻害して、その発生を阻止する。大腸粘膜におけるプロスタグランジン産生の阻害が原因であると考えているが、その確証はない。プロスタグランジン合成阻害剤の抗プロモーター作用の機序を追求する。
研究計画:ラットを用いた発癌実験でプロスタグランジン合成阻害剤インドメサシンの抗プロモーター作用の病理学的解析を、ラット大腸粘膜のオルニチン脱炭酸酵素活性を指標として胆汁酸デオキシコール酸のプロモーター作用、インドメサシンの抗プロモーター作用、プロスタグランジン【E_2】のプロモーション誘発作用を解析する。
研究成果:発癌剤N-ニトロソウレア注腸投与による発癌イニシエーションを終了したラットにインドメサシン水溶液を飲水として実験終了まで自由に摂取させた。インドメサシン非投与ラットに比べテ、大腸癌発生率、発生個数は有意に減少した。インドメサシン投与は、大腸粘膜の注腸投与デオキシコール酸誘発のオルニチン脱炭酸酵素、プロスタグランジン産生を有意に低下させた。プロスタグランジン産生阻害の代償としてプロスタグランジン【E_2】を注腸あるいは皮下投与したラットでは、本酵素活性はデオキシコール酸注腸投与のみのそれに近い値まで回復、上昇した。以上の結果から、胆汁酸が大腸粘膜におけるプロスタグラン産生とオルニチン脱炭酸酵素活性を亢進させ、プロスタグランジン合成阻害剤が前者を阻害することによって、後者の発現の抑制と大腸発癌のプロモーションを阻止することが明らかとなった。すなわち、プロスタグランジン【E_2】がプロモーション誘発に直接介在していると推論できる。
|
