| 研究概要 |
抗てんかん薬の作用機序について、膜脂質をはじめの生体膜の生化学的機能の面から検討中である。抗てんかん薬フェニトインの特異的結合部位をラット脳膜分画に見出し、トリホスホイノシチド、ジホスホイノシチドがこの結合部位に親和性を示すことを認めたため、これまでにけいれんに対する興奮性および抗てんかん薬をはじめとする抑制性の種々の物質を用い、イノシチド(PI)レスポンスを検討した。次に細胞内の情報伝達にかかわるサイクリックヌクレオチドに対する興奮性、抑制性物質の影響を検討しサイクリックGMPとけいれん発現との関連を明らかにした。本年度は、ラット脳膜分画を用いたラジオレセプター分析を行い、イノシトールリン脂質代謝によって生成する第二メッセンジャーの一つであるIP_3に対するレセプターと、けいれん発現との関連を検討した。けいれん誘発剤のペンチレンテトラゾール(PTZ,10mM)、および抗てんかん薬フェニトイン(PHT,100μM)、バルプロ酸(VPA,2mM)はIP_3のレセプターへの結合に影響を与えなかった。また、キンドリングラットの種々の脳部位におけるIP_3レセプターと対照との間には有意な差は認められなかった。次に、IP_3レセプターに対する種々のCaチャネル阻害剤の効果を検討した。ベラパミル、ジルチアゼムはIP_3結合を変化させなかったが、ニカルジピン、フルナリジンは高濃度(100μM)で50%程度の特異的輸合の増強を示した。一方、生体膜よりのCa遊離能に対する抗てんかん薬の影響をCa蛍光試薬を用いて検討すると、IP_3依存性のCa遊離能の減少がPHT(120μM)、フェノバルビタール(PB,180μM)とカルバマゼピン(CBZ,80μM)により認められた。IP_3レセプターのけいれん発現への関与についてはさらに検討が必要である。
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