ポリアミンの特異的役割を利用した制がん剤の開発に関する基礎的ならびに臨床的研究

1986 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 61010071
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 林 伸一 慈恵医大, 医学部, 教授 (50028297)
• 研究分担者: 大沢 仲昭 東京大学, 医学部, 助教授 (90010090) ; 中島 邦夫 三重大学, 医学部, 教授 (40022800) ; 藤木 博太 国立がんセンター, 研究所, 部長 (60124426) ; 竹田 義朗 徳島大学, 歯学部, 教授 (00028705) ; 大島 泰郎 東京工業大学, 理学部, 教授 (60167301)
• キーワード: ポリアミン / ポリアミン合成阻害剤 / 制がん剤 / オルニチン脱炭酸酵素 / スペルミジン合成酵素 / スペルミジン-N-アセチル転移酵素 / がんマーカー

研究概要

制がん剤として有効なポリアミン合成阻害剤を開発する目的で、本年度は以下のような研究成果をあげた。1.ポリアミンの役割:好熱菌に未知ポリアミンをみいだし、構造解析の結果、炭素数3の側鎖4本より成る四級ポリアミンと推定した(大島)。マウスの肝再生に対するインターフエロンの抑制効果がオルニチン脱炭酸酵素(OPC)の誘導抑制にもとづくこと、PTHによる培養軟骨細胞の分化にポリアミンが必須であることを確かめた(森沢,鈴木)。2.酵素学的検討:ODCの阻害蛋白質アンチザイムの純化と抗体作製に成功し、ポリアミンによるODCの負のフィールドバック制御機序の解析が可能となった(林)。また、ブタ肝よりスペルミジン合成酵素、トリ小腸よりスペルミジン/スペルミン-N-アセチル転移酵素を純化し、諸性質を検討した(鮫島,須田)。今後、これらの酵素に対する阻害剤開発に寄与することが期待される。3・がんの病態とポリアミン:ヒト肺がん移植ヌードマウスの尿、ならびにヒトの胃がん,乳がん,悪性脳腫瘍の組織における【N^1】-アセチルスペルミジンの増加をみいだし、がん組織におけるポリアミン代謝の特殊性が示唆された(永津,松崎)。4.ポリアミン阻害剤とその坑腫瘍効果:ODCの非可逆的阻害剤ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)の抗腫瘍効果と転移抑制効果をB16-F10メラノーマで確かめた(大沢)。ODC誘導を抑制するジアミノプロパンの抗腫瘍効果をモリス肝がん移植ラットで観察した(大橋)。ポリアミン合成系のいくつかの酵素を同時阻害するMGBGの誘導体を数種合成し、その抗腫瘍、抗転移効果を単独、またはDFMOとの併用で検討した(中島,五十嵐)。発がんプロモーターによるマウス皮膚ODC誘導の阻害物質を検索し、抗腫瘍効果をしらべた(藤木)。メチルチオアデノシンのハロゲン誘導体を合成し、酵素阻害と抗腫瘍効果を解析した(竹田)。

研究成果

• [文献書誌] R.KaNamoto: Eur.J.Biochem.154. 539-544 (1986)
• [文献書誌] Y.Marumo: FEBS Lett.199. 49-52 (1986)
• [文献書誌] K.Fukuo: J.Biochem.99. 385-396 (1986)
• [文献書誌] M.Takigawa: J.Biochem.101. 397-404 (1987)
• [文献書誌] M.Takano: J.Dent.Res.66. 84-87 (1987)
• [文献書誌] S.Otani: J.Biochem.98. 1789-1797 (1986)
• [文献書誌] M.Inaba: Endocrinology. 118. 1849-1855 (1986)
• [文献書誌] S.Kubo: J.Surg.Res.41. 401-409 (1986)
• [文献書誌] S.Nishiguchi: FEBS Lett.205. 61-65 (1986)
• [文献書誌] T.NagatSu: Neurochemistry Internatinal. 9. 281-286 (1986)
• [文献書誌] H.Yamazaki: J.Neurol Neurosurg.Psychiat.49. 209-210 (1986)
• [文献書誌] K.Hamana: Biochem.Int.13. 439-445 (1986)
• [文献書誌] T.Toda: J.Biol.Chem.261. 12455-12461 (1986)
• [文献書誌] k.Ohuchi: Biochim.Biophys.Acta. 887. 94-99 (1986)
• [文献書誌] H.Hakii: J.Cancer Res.Clin.Oncol.111. 177-181 (1986)
• [文献書誌] A.Ueno: Mol.Cell.Biochem.70. 121-130 (1986)
• [文献書誌] S. Fujimoto: Jpn.J.Surg.16. 133-139 (1986)
• [文献書誌] K.Kashiwagi: J.Bacteriol.165. 972-977 (1986)
• [文献書誌] K.Igarashi: J.Bacteriol.166. 128-134 (1986)
• [文献書誌] K.Ito: Eur.J.Biochem・. 156. 505-510 (1986)
• [文献書誌] T.Kakegawa: Eur.J.Biochem.158. 265-269 (1986)
• [文献書誌] T.Kakegawa: Arch.Biochem.Biophys.251. 413-420 (1986)
• [文献書誌] K.Kashiwagi: Biochim.Biophys.Acta. (1987)
• [文献書誌] T.Shinki: J.Biol.Chem.261. 611712-1171 (1986)
• [文献書誌] T.Hayashi: J.Bone Mineral Res.1. 235-242 (1986)
• [文献書誌] m.Niitsu: Chem.Pharm.Bull.34. 1032-1038 (1986)
• [文献書誌] H.Hibasami: Biochem.Pharmacol.35. 2982-2983 (1986)
• [文献書誌] H.Hibasami: Biochem.Pharmacol.35. 4031-4035 (1986)
• [文献書誌] K.Nakashima: Biochem.Biophys.Res.Commun.141. 718-722 (1986)
• [文献書誌] S.Kubota: Int.J.Cancer. (1987)
• [文献書誌] E.S.Canellakis U.Bachrach;Y.M.Heimer,eds.: "The role of antizyme in the regulation of ornithine decarboxylase activity in eukaryotic cells.In:The Physiology ofPolyamines" CRC Press, (1987)
• [文献書誌] T.Oshima T.D.Block,ed.: "The genes and genetic apparatus of extreme thermophiles.In:Thermophiles:General,Molecular,and Applied Microbiology" Jhon Wiley and Sons,New York, 138-157 (1986)
• [文献書誌] H.Fujiki: "Inhibition of tumor promotion by flavonoids.In:Plant Flavonoids in Biology and Medicine:Biochemical,Pharmacological,and Structre-Activity Relationships." 429-440 (1986)