| 研究課題/領域番号 |
61571078
|
|---|
| 研究種目 |
一般研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 研究分野 |
生物系薬学
|
|---|
| 研究機関 | 福岡大学 |
|---|
研究代表者 |
土岐 智 福岡大学, 薬学部, 教授 (10078686)
|
|---|
| 研究分担者 |
石田 隆 福岡大学, 薬学部, 助教授 (90122671)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1986 – 1988
|
| キーワード | モルフィン6ー脱水素酵素 / モルフィノン / モルフィノンーグルタチオン結合体 / モルフィンーグルタチオン結合体 / モルフィノンーシスティン結分体 / ヒドロキシラジカル / チトクロームPー450 / 新代謝経路 |
|---|
| 研究概要 |
当研究室では、morphine 6-dehydrogenaseにより、morphine(M)がmorphinone(MO)に代謝され、さらにその一部はmorphinone-glutathione結合体(MO-GSH)を形成するという、Mの新代謝経路を明らかにしている。MOについては、マウスへのS.C.投与で母化合物の約9倍、脳内投与で約4倍の毒性を示し、さらに脳内投与法による鎮痛活性測定結果から、MOはMの主たる副作用の一つである耐性発現の強力な原因物質である証拠を得ている。一方、MO-GSHは、腹腔内投与で500mg/kgでも致死毒性を示さないが、これを脳内投与するとMOの約2倍の毒性を示す。また、これら代謝物のHPLCによる定量法の確立と胆汁、尿、糞中への排泄量を測定してきた。今回の成果は以下の通りである。(1)各種実験動物(モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ハムスター)について、各種臓器(肝、腎、肺、小腸、脳)の代謝活性を比較し、可溶性画分のみならず、ミクロソーム画分においてもMO生成反応がみられること;(2)ミクロソームの反応は、F_e^<2+>-EDTA-ascorbate系でも進行し、種々のラジカルスカベンジャーの添加により阻害されることからOHラジカルの関与が示唆されること;(3)モルモットの胆汁中へ排泄される代謝物として、新たに、M-GSHおよびMO-cysteine結合体の存在を証明できたこと;(4)diethyl maleate(500mg/kg)とlithocholic acid-3-sulfate(25mg/kg)の前処理は、いずれもMO-GSHの生成を減少させ、MOの生成を増加させること;(5)naloxone(25mg/kg)の前処理は、MO-GSHおよびMOの生成いずれも増加させること;(6)MO-GSHの8位結合部位の配位をNMRにより決定したこと;(7)Mass-スペクトルによるMO-GSHの有用な検出法を確立したこと。以上の如く、Mの毒性ならびに耐性発現機構に関与する本代謝経路の実体をかなり解明できた。今後は、さらに副作用軽減をめざし、臨床面に役立つ方向で研究を進める予定である。
|
