| 研究概要 |
1.Kチャンネルのコンダクタンスを増加するKチャンネル開孔薬の作用機序に関する薬動力学的研谷は進展し,次にような新知見を得た. (1)イヌ摘出大腿動脈リング標本において,BRL34915の弛緩作用が40mM以上のKclに対し無効となることから,BRL34915はKチャンネル開孔薬中最も作用機序が特異的であるこさが判明した. またこの作用はKチャンネル遮断物質のTEAによって最も効果的に抑制された. (2)モルモット単離心室筋細胞において,pinacidilは内向は整流特性を示すK電流を増加し,その負のスロープを消失させると共に背景K電流を増加するが,再方極に関与するK電流には影響しないことから,心筋においては,pinacidilは前2者にK電流のチャルネルの開孔を主たる作用機序としていることが判明した.
2.上記のような薬動力学的研究成果に比べ,Kチャンネル開孔薬のレセプトー結合実験では,合成した〔^3H〕nicorandilと〔^3H〕pinacidilの親和性の低さの故に辛じて次のような成果が得られた. すなわち, 〔^3H〕pinacidilのイヌ心室筋細胞膜標品への特異的結合をみるために,結合リガンドと遊離リガンドの方離にガラス線維濾紙を用い急速吸引濾過を行ったが, 特異的結合を見出することがべきなかった. これは〔^3H〕pinacidilの解離速度が非常に大きいこと, ガラス線維濾紙への結合なでに起因すると考おられたので遠心法で分離を試みた. すると, 特異的結合に対する割合が5〜20%と小さいながらも特異的結合を見出すことができた, Bmaxは50〜130pmal/ngprotein,KDは13〜21uMであった. この〔^3H〕pinacidilの特異的結合はnicorandilで拮抗された(Ki2mM)が, BRL34915やTEAでは拮抗されなかった.
3.上述のように現在あるKチャンネル開孔薬はリガンドとしての親和性が低いので,Kチャンネルの物質の分離のためにはさらに強力なリガンドの開発が痛感された.
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