情報伝達系不全による病態に関する研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 62440047
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尾形 悦郎 東京大学, 医学部(分), 教授 (70013761)
• 研究分担者: 高橋 俊二 東京大学, 医学部(分), 助手 (90221358) ; 峯 徹哉 東京大学, 医学部(分), 助手 (20157572) ; 小島 至 群馬大学, 医学部, 教授 (60143492) ; 松本 俊夫 東京大学, 医学部(分), 講師 (20157374) ; 五十嵐 徹也 東京大学, 医学部(分), 講師 (00134601)
• キーワード: 情報伝達系 / 遺伝子発現 / カルシウム

研究概要

(1)情報伝達機構の基礎的検討。(a)遺伝子発現調節機構に関する研究:PTH遺伝子は細胞外Ca^<2+>濃度の上昇に伴ってそのmRNAの発現が抑制される。これまでにこの転写制御に必要なDNA配列が遺伝子上流3.5キロ塩基対に存在することを証明した。また種々の培養細胞にはこのDNAと特異的に結合する核内蛋白が存在することもわかった。このDNA配列の存在下においてのみ細胞外Ca^<2+>濃度上昇によるCAT活性の低下がみられた。コンピュ-タ-解析によりANPやバゾプレッシン遺伝子に相同のDNA配列を見い出し、またこれらの遺伝子発現が細胞外Ca^<2+>濃度によって抑制されることも明らかにした。このことから、この現象を媒介する細胞内シグナルは広い範囲の細胞に共通して存在することが示唆された。(b)Ca^<2+>受容索に関する研究:下垂体前葉細胞,カルシトニン分泌細胞においてCa^<2+>依存性活動電位と細胞内Ca^<2+>濃度との関連につき検討した。下垂体GH産生細胞ではソマトスタチンにより過分極反応がおこり、この際にCa^<2+>依存性活動電位が抑制される。単一細胞から同時に記録した細胞内Ca^<2+>濃度は過分極反応の経過とともに減少した。カルシトニン分泌細胞では細胞外Ca^<2+>濃度の上昇に伴い膜の脱分極反応がおこり,細胞内Ca^<2+>濃度が上昇する。この時に過分極電流を与えてCa^<2+>依存性活動電位を抑制すると著しい細胞内Ca^<2+>濃度の低下がみられた。これらの細胞では情報伝達系における細胞内Ca^<2+>濃度上昇に電位依存性Ca^<2+>チャンネルを通るCa^<2+>インフラックスが重要な役割を果していると考えられる。(2)情報伝達系と病態との関連:慢性腎不全モデルラットを用いた実験より、慢性腎不全の病態に平行してPTHmRNAレベルの上昇がみられた。これは1.25ビタミンDの投与により抑制された。血中Ca^<2+>の上昇はみられなかったためこの現象は1.25ビタミンDの直接効果と考えられた。このことは1.25ビタミンDが慢性腎不全時の2次性副甲状腺機能亢進症の治療に有効であることを示唆する。

研究成果

• [文献書誌] T.Okamoto,E.Ogata et al.: "Regulation of transmembrane signal transduction of insulinーlike growth factor II by competence type growth factor or viral ras p21." J.Biol.Chem. (1991)
• [文献書誌] I.Kojima,M.kitaoka & E.Ogata: "Insulinーlike growth factor I stimulates diacylglycerol production via multiple pathways in Balb/c 373 cells" J.Biol.Chem. 265. 16846-16850 (1990)
• [文献書誌] Y.Murayama,E.Ogata et al.: "Distinctive Regulation of the functional linkage between the human cationーindepenlent mannose 6ーphosphato receptor and GTPーbindiry proteins by insulinーlike growth factorーII and mannose 6ーphosphate." J.Biol.Chem. 265. 17456-17462 (1990)
• [文献書誌] T.Okamoto,E.Ogata et al.: "A simple structure encodes G proteinーactivatoy function of the IG FーII/mannose 6ーphoophate receptor." Cell. 62. 709-717 (1990)
• [文献書誌] T.Mine,I.Kojima & E.Ogata: "Mechanism of prostaglandin E_2ーinduced glucose production in rat hepatocytes." Endocrinology. 126. 2831-2836 (1990)
• [文献書誌] Y.Takeuchi,T.Matsumoto,E.Ogata & Y.Shishiba: "Isolation and characterization of proteoglycans synthesized by mouse osteoblartic cells in culture during the mioneralization process." Biochem.J.266. 15-24 (1990)