| 研究課題/領域番号 |
62460215
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
物理系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
花野 学 東京大学, 薬学部, 教授 (60012598)
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| 研究分担者 |
沢田 康文 東京大学, 薬学部, 助手 (80114502)
杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 助教授 (80090471)
伊賀 立二 東京大学, 医学部, 助教授 (60012663)
福田 英臣 東京大学, 薬学部, 教授 (50080172)
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| 研究期間 (年度) |
1987 – 1988
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| キーワード | 強心配糖体 / ウアバイン / 心筋収縮力 / Na^+,K^+ATPase / 心臓灌流実験 / 脳 / グルコース代謝 / ベンゾジアゼピンレセプター |
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| 研究概要 |
1)強心配糖体ウアバインの動態と心、収縮力増加作用を検討した。ウアバインをウサギにinfusion速度を変えて投与し、心臓収縮圧の時間変化をみたところ顕著なinfusion速度依存性があらわれた。これは作用出現にかなりの遅れ時間がかかることを示している。ウアバインの心筋収縮力増強の分子的機構はまだ明確ではないが、ウアバインの細胞膜結合蛋白であるNa^+,K^+ATPaseへの結合と、この結集によるNa^+ポンプ作用の阻害が問題となる。in vitro心筋ホモジネートを使用したNa^+,K^+ATPaseへの結合には2種の結合部が示された。さらに摘出ウサギ心臓灌流実験、すなわちランゲンドルフの心臓を使用して灌流液中のウアバイン濃度と薬物濃度の関係より、薬効とATPase占有率の関係は良く一致していた。以上よりウアバインの強心作用にはNa^+,K^+ATPaseの高親和性結合部位への結合占有が密接に関与していることが強く示唆された。さらに結合にはかなりの時間がかかることが知られており、強心作用の発現遅れはこの結合解離の時間遅れだけでは説明がつかなかった。我々は速用速度論モデルに時間遅れに対応する過程を導入し、各infusion速度における薬物作用発現の時間推移をもとめ実測値と比較したところよい対応がみられた。しかしこの時間遅れの過程の分子的機構は不明である。
2)客観的な脳機能の指標としての局所グルコース消費速度(G)の変化をマウスを用いて捉えることが可能となった。ベンゾジアゼピンであるクロナゼパムはGを有意に低下させた。更にクロナゼパムのレセプター結合占有率とGの変化の関係より、少ない占有率(20〜30%)で最大の効果が得られることが明らかになった。以上の知見より、ベンゾジアゼピンとベンゾジアゼピンレセプターとの相互作用に余剰レセプターの概念が適用できることが明らかとなった。
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