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熱帯地方の発展途上国への旅行者が往々患う急性の下痢、いわゆる旅行者下痢は毒素原性大腸菌の感染が主な原因とされている。これまでに、筆者らと欧米の研究者らによって毒素原性大腸菌の産生する病原因子、耐熱性エンテロトキシン(ST)には、19および18個のアミノ酸残基からなる2種存在することが明かにされた。本研究は、STの立体構造および毒素発現構造を解明することを目的として行い、以下に述べる成果を得た。1)STには3個の分子内ジスルフィド結合が存在するが、化学的手法を駆使して、その架橋位置を決定した。また、毒素原性大腸菌以外の腸管感染細菌であるエルシニア・エンテロコリチカ、non-01コレラ菌の産生するSTについても分子内ジスルフィド結合の架橋位置を決定し、これらのSTは全て同じ分子内ジスルフィド結合をもっていることを明かにした。2)STに存在する3個の分子内ジスルフィド結合のうち、いずれがSTの立体構造の形成、すなわち、毒性発現に重要であるかを明かにするため、3個のジスルフィド結合のうち1個または2個のジスルフィド結合をもつ多数のアナログを合成し、毒性を調べた結果、3個のジスルフィド結合のうちの特定の1個が欠落すると活性が全く消失すること、すなわち、このジスルフィド結合がSTの毒性発現に最も重要であることがわかった。3)STp(毒素原性大腸菌豚由来株の産生するST)を構成するアミノ酸残基を1残基づつ対応するD-アミノ酸残基で置換したアナログを合成し、それらの毒性を調べたところ、5位をD-Cysに置換したアナログはSTpと同等の強さの活性をもち、かつ、STpと比較し長時間毒性を示す、すなわち、活性持続型アゴニストであることがわかった。4)STpおよび5位をD-Cysに置換したSTアナログのNMRスペクトルの解析からSTpの溶液中での立体構造を明かにした。
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