痴呆モデル動物における実験薬理学的研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 62480248
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 三好 功峰 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10068447)
• 研究分担者: 平 博臣 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (90206699) ; 植木 昭紀 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (30203425) ; 佐藤 正保 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (50115854)
• キーワード: 痴呆 / アセチルコリン / 腹側淡蒼球 / 受動回避学習 / コリンエステラ-ゼ阻害薬 / THA / NIKー247

研究概要

アルツハイマ-病のアセチルコリン仮説に基ずく、動物モデルとして、Wistar系ラットの腹側淡蒼球をカイニン酸あるいはイボテン酸で破壊し以下のことを検討した。1)大脳皮質のコリン系マ-カ-を中心に神経化学的に計測し、アセチルコリン、コリンアセチルトランスフェラ-ゼの破壊直後から始まり1年以上続く減少状態、ムスカリン性受容体の解離定数、最大結合量の一時的な上昇とそれに続く低下などがおこり、アルツハイマ-病における状況と類似していることを認めた。2)組織学的、組織化学的に検討し、破壊部位が目的の部位であることを確認した。また、破壊側で1年以上持続するアセチルコリンエステラ-ゼの活性の低下、1年6カ月以上経過した動物における神経細胞の有意の減少を認めた。この条件の動物において外国(Arendash,1987)で報告されたような神経原線維変化、老人班は認められず、その報告の所見は否定された。3)受動回避習装置を用いて、この動物モデルにおいて学習の獲得、保持が障害されることを明らかにした。4)この動物モデルにおいて、コリンエステラ-ゼ阻害薬であるフィゾスチグミン、テトラヒドロアミノアクリジン(THA)、NIKー247を用い、脳内のアセチルコリンの有意の増加を見ることを明らかにした。5)コリンエステラ-ゼ阻害薬を用い、この動物モデルにおいて学習能力が改善されることを認めた。ことにテトラヒドロアミノアクリジン、NIKー247において、2週間の短期使用、1年以上の長期使用のいずれにおいても、学習能力の改善がみられた。6)コリンおよびアセチルコリンを持続性浸透圧ポンプにて脳室内に2週間持続注入し、学習能力に対する有意の効果があることを認めた。

研究成果

• [文献書誌] 三好功峰: "Alzheimer病の動物モデル" Dementia. 1. 181-187 (1987)
• [文献書誌] 三好功峰: "腹側淡蒼球破壊モデル動物における脳内コリン系マ-カ-の経時的変化の免疫組織化学的研究" 精神薬療基金研究年報. 18. 20-30 (1987)
• [文献書誌] Ueki A.: "Changes in cholinergic markers following kainic acid lesions of ventral globus pallidus in rats." Jap J Psychiat Neurol. 41. 87-96 (1987)
• [文献書誌] 三好功峰: "コリン作動系薬物の実験的学習障害ラットに対する効果" 老年期の痴呆の病因、病態、治療に関する総合的研究昭和62年度研究報告書. 62-74 (1987)
• [文献書誌] 三好功峰: "老年期痴呆の臨床と病理" 老年期痴呆研究会誌. 2. 119-128 (1988)
• [文献書誌] 三好功峰: "痴呆研究における実験動物モデル" 老年期痴呆研究会誌. 2. 163-174 (1988)
• [文献書誌] 植木昭紀: "腹側淡蒼球破壊ラットの受動的回避反応学習" 精神薬療基金研究年報. 19. 6-15 (1988)
• [文献書誌] 三好功峰: "いま、抗痴呆薬の開発に必要なもの" 精神医学. 30. 490-491 (1988)
• [文献書誌] 三好功峰: "新しい治療、THA" 治療学. 21. 421 (1988)
• [文献書誌] 三好功峰: "腹側淡蒼球破壊ラットにおけるTHA長期投与の学習に及ぼす影響について" 老年期の痴呆の病因、病態、治療に関する総合的研究、昭和63年度研究報告書. 10-14 (1988)
• [文献書誌] 三好功峰: "脳損傷による痴呆の動物モデル" Clinical Neuroscience. 7. 1196-1198 (1989)
• [文献書誌] 三好功峰: "コリン分解酵素阻害薬" 臨床精神医学. 18. 1047-1053 (1989)
• [文献書誌] 三好功峰: "腹側淡蒼球破壊ラットにおける大脳皮質の神経病理学的変化" 精神薬療基金研究年報. 20. 10-20 (1989)
• [文献書誌] Ueki A.: "Effect of cholinergic drugs on learning impairment in ventral globus pallidusーlesioned rats." J Neurol Sci. 90. 1-21 (1989)
• [文献書誌] 植木昭紀: "痴呆研究と動物モデルーアセチルコリン系を中心にー" 精神神経誌. 91. 736-750 (1989)
• [文献書誌] 三好功峰: "レセプタ-と疾患、Alzheimer病" Clinical Neuroscience. 8. 64-65 (1990)
• [文献書誌] 三好功峰: "痴呆動物モデル" 老年精神医学雑誌. 1. (1990)