| 研究課題/領域番号 |
62570961
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
杉山 雄一 東京大学, 薬学部製剤学, 助教授 (80090471)
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| 研究分担者 |
沢田 康文 東京大学, 薬学部製剤学, 助手 (80114502)
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| キーワード | 上皮細胞増殖因子 / EGF / 生理活性ペプタイド / リセプター / 受容体 / ダウンレギュレーション / ベータエンドルフィン / クリアランス / エンドサイトーシス |
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| 研究概要 |
62年度に得たin vivoの実験データをもとにβ-エンドルフィン(β-Ep)、及び上皮細胞増殖因子(EGF)の血中濃度、各臓器中濃度推移の投与量依存性を説明し、予測できる生理学的モデルを確立する事を目的とした。このモデルの設立にあたって、最も困難の予想されるところは、リセプターの関与するとりこみ、代謝過程に関する部分の取り扱いであるが、リセプター存在の考えられる肝、腎等において、リセプターへの結合速度(kon)、解離速度(koff)、Internalizationの速度(kint)、リセプターの細胞表面への帰還速度(kre)等のパラメーターを含むモデルを設立した。 これらパラメーターを推定するために、臓器潅流法を用いた。kon、koff等の比較的早い速度過程(半減期が秒〜分の単位)を現わすパラメーターを決めるために、Multiple indicator dilution法を用いた。また、kint、kre等の速度過程(半減期が分〜時の単位)を現わすパラメーターを決めるためには、in vivoでの血中濃度推移の予測を可能にする様な全身系でのモデルを確立した。このモデルに基づいたシミュレーション結果より、in vivoの条件においても、肝、腎、その他の臓器での受容体がdown-regulateされており、特に肝受容体のdown-regulationがEGFの血中濃度推移に多くの影響を与えることが示された。又、この事は実験的にも確認できた。
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