| 研究概要 |
腫瘍プロモーター12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA)による皮膚表皮オルニチン脱炭酸酵素(ODC)誘導は腫瘍プロモーションの最重要指標である. 腫瘍プロモーションにおいてTPAは通常週2回で頻回投与されるが, ODC誘導においてもTPAの複数回塗布による影響がみられる. 即ち, 最初のTPA塗布後12〜24時間は2回めのTPAによる誘導がみられず不応答状態となり, 一方塗布間隔が72時間以上になるとむしろ増強がみとめられる. 本研究はこの現象の機構の解明をはかるとともに, これに影響を与える化合物についても調べ腫瘍プロモーションとの関係を検討し, 以下の様な知見を得た.
1.マウス皮膚へのTPA塗布により出現するODC誘導の不応答性と過剰誘導の程度は1回めのTPAの塗布量に依存していた.
2.プロモーションを抑制することが知られている物質の影響について調べたところ, BPB, NDGA, quercetin, TPCK, retinoic acidにより全く影響がみられなかった. しかし, palmitoylcarnitineを初回のTPAより前に塗布すると2回めのTPAによるODC誘導の不応答性が解除され回復した.
3.ODC誘導の不応答期にはODC酵素のVmaxの明らかな減少がみられたがpalmitoylcarnitine処置によりその減少はみられなくなった.
4.ODC誘導の不応答期には, protein kinase Cの活性が有意に低下しておりTPAに対する不応答性にはこの活性の低下が関係していることが示唆された. しかし, palmitoylcalnitine処置により, このprotein kinase Cの活性の低下は回復する傾向がみられたものの再現性がもう一歩であり, protein kinase Cの抑制が関与しているかどうかはさらに検討が必要である.
5.今後は, in vitroの表皮細胞の培養系を用いてこの現象の解析を行なう予定である.
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