単一細動脈平滑筋細胞の作成と細胞内注入法による降圧剤の開発研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 62870008
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 平 則夫 東北大学, 医学部, 教授 (60004553)
• 研究分担者: 柳沢 輝行 東北大学, 医学部, 助手 (90133941)
• キーワード: エンドセリン / 冠動脈収縮 / 平滑筋細胞 / 細胞内Ca^<2+>濃度 / fura-2 / 血管拡張薬 / 情報伝達系

研究概要

最近、内皮由来の強力な血管収縮ペプチド(エンドセリン)が発見。同定され注目を集めている。エンドセリンは二組の分子内ジスルフィド結合を持つ21個のアミノ酸からなるぺプチドである。我々がこれまで明らかにしてきたエンドセリンの血管平滑筋収縮機序としては、1)細胞外からのCa流入作用、2)筋小胞体からのCaの遊離作用、そして3)収縮タンパク質のCa感受性の増加作用あるいはCa非依存性の収縮を生ずる作用があることを示してきた。そこでエンドセリンの血管収縮作用をさらに血管拡張薬と拡張作用を来す条件の面から明らかにする目的で本研究を行った。イヌおよびブタの左冠動脈でエンドセリンは10^<-10>-1O^<-8>Mの濃度で濃度依存的にCaトランジェントの増加とともに収縮を生じた。エンドセリンの収縮作用はCdCl_2やKチャンネル開口薬で抑制されるもののベラパルミンではわずかにしか抑制されなかった。エンドセリン作用後の血管において細胞外のCaをImMBGTAにより除去する(“O"Ca)とCaトランジェントはエンドセリン作用前と同程度まで低下したが張力は静止時まで弛緩しなかった。リアンジンと“O"Caで前処置するとエンドセリンによる一過性のCaトランジェントの上昇は消失したが、小さな収縮が生じた。細胞内Ca濃度の上昇をともなわない収縮作用はイソプロテ-レノ-ルとニトログリセリンで非常によく抑制された。以上の結果よりエンドセリンによるCa流入には、電位依存性ではあるがL型Caチャンネルではないいわゆる受容体依存性Caチャンネルも関与していること細胞内での情報伝達系としてPI turnover,protein kinase Cなどの関与があることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Teryuki YANAGISAWA,Kuniaki ISHII,Hiroo HASHIMOTO & Norio TAIRA: "Differential coupling to positive inotropic responses of cyclic AMP produced by stimulation of β_1-and β_2-adrergic receptors." J.Cardiovasc.Pharmacol.13. 64-75 (1989)
• [文献書誌] Hiroo HASHIMOTO,Teruyuki YANAGISAWA & Norio TAIRA: "Differential antagonism of the negative effect of gentamicin by calcium ions,Bay K 8644 and isoprenaline in canine ventricular muscle:comparison with cobalt ions." Br.J.Pharmacol.96. 906-912 (1989)
• [文献書誌] Teryuki YANAGISAWA,Hiroo HASHIMOTO & Norio TAIRA: "Interation of potassium channel openers and blockers in canine atrial muscle." Br.J.Pharmacol.97. 753-762 (1989)
• [文献書誌] Teryuki YANAGISAWA,Mituo KAWADA & Norio TAIRA: "Nitroglycerin ralaxes canine coronary arterial smooth muscle without reducing intracellular Ca^<2+>concentrations measured with fura-2." Br.J.Pharmacol.98. 469-482 (1989)
• [文献書誌] Hitoshi YOKOYAMA,Kuniaki ISHII,Teruyuki YANAGISAWA & Norio TAIRA: "An explanation of bell-shaped,dose-positive inotropic effect curves for denopamine in canine right ventricular muscle." J.Cardiovasc.Pharmacol.14. 570-576 (1989)
• [文献書誌] Norio TAIRA: "Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel actibators." Am.J.Cardiol.63. 18J-24J (1989)
• [文献書誌] 柳澤輝行・平則夫: "血管研究-最近の進路(江橋節郎編)細胞内Caイオン濃度の測定" 学会出版センタ-, (1990)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "エントセリン-研究の進路(表崎知生監修)(Endothelinの血管収縮作用に対する血管拡張等の移響)" 中外医学社,