|
コンピュータやコンピュータ化学の進歩は分子の三次元構造を用い、様々な角度から分子の動性や静的・動的挙動の解析を可能にした。また、蛋白結晶学の目ざましい発展により、複雑な生体高分子の立体構造と共に分子認識の様子も原子レベルで明らかにされ、長い間「鍵と鍵穴」で抽象的に理解されてきた薬物-受容体間相互作用に具体的イメージが与えられた。当研究者らはこれらの成果を積極的に利用し、薬物-受容体理論にのっとった新しい概念に基いて、コンピュータ薬物設計の方法論の開発を行った。マン・マシン・インターフェイスとして三次元コンピュータ・グラフィック装置を利用し、構造と活性の相関を説明すると共に、新しい活性構造の設計とくに従来からの手法では困難とされる新規な骨格構造をもつ活性化合物の創製(リード・ジェネレーション)を可能とする新方法論をつくることができた。受容体の立体構造が既知のときにはその薬物結合部位の物理的化学的環境を三次元格子点を用いて空間的に表現しつつ、薬物-受容体間相互作用エネルギーを薬物分子の操作に伴って高速に計算して指標とするdocking studyのプログラムを完成させた。分子操作の軌跡の保存から安定位置の探索、粗い配置からの自動最小化機能等メカニズムの解析のための機能の他、薬物結合部位の環境に合わせた会話的構造構築機能により論理的薬物設計が可能になった。また、受容体の構造が未知の場合には、複数活性分子の重ね合わせを分子の物理的化学的性質を介して行うことにより、化学構造の全く異なる分子間で三次元的に構造と活性の相関が説明できるようになった。重ね合わせの結果から、水素結合性官能基の位置、電気的性質、疎水性部位などを備えた受容体の薬物結合部位のモデルが構築できるようになった。この方法によりTPAタイプの発がんプロモーター類の構造と活性の関係を説明することに成功した。
|
