腎炎治療薬の開発

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 62870094
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 室田 誠逸 東京医科歯科大学, 歯学部, 教授 (50072989)
• 研究分担者: 森田 育男 東京医科歯科大学, 歯学部, 助教授 (60100129) ; 山本 章博 テルモ株式会社, 医薬品開発部, 部長 ; 飯野 靖彦 東京医科歯科大学, 医学部, 講師 (60134706)
• キーワード: 腎炎 / 糸球体 / アラキドン酸 / リポキシゲナ-ゼ

研究概要

前年度までに、腎炎ラットの糸球体で12ーリポキシゲナ-ゼの亢進が認められ、本物質が腎炎の発症、進展に関与する可能性が示唆された。そこで予後不良とされている増殖性糸球体腎炎に対して、リポキシゲナ-ゼ阻害剤の効果を検討した。抗ラットThy1、1モノクロ-ナル抗体(Thy1、1mAb)をラットに静脈内投与する事により増殖性糸球体腎炎モデルを作製した。Thy1、1mAb静注後1週間目の腎をホルマリンで固定し、PAM染色を行ったところ、Xサンギウム領域が箸しく拡大していた。本抗体静注前日より、リポキシゲナ-ゼ阻害剤であるBWーA4C(50mg/Kg)を毎日経口投与したところ、Xサンギウム領域の拡大が抑制された。これらの事からメサンギウム細胞の増殖にリポキシゲナ-ゼ活性の亢進が関与する可能性が示唆された。次にin vitroでメサンギウム細胞の増殖に対するリポキシゲナ-ゼ阻害剤の影響を検討した。SDラットの腎皮質よりsieve法により糸球体を得、20%FCSを含むRPMF1640培地で初代培養を行った。初代培養開始後30日目にはメサンギウム細胞のみとなった。こうして得られたメサンギウム細胞(2〜5代目)を20%FCSで増殖を刺激し、リポキシゲナ-ゼ阻害剤を添加し、増殖に対する影響を調べた。その結果、リポキシゲナ-ゼ阻害剤であるエスクレチン、バイカレイン、BwーA4cはいずれも用量依存的に^3Hーチミジンの取り込みを抑制した。またシクロオキシゲナ-ゼの阻害剤であるインドメタシンは^3Hーチミジンの取り込みを促進させた。このインドメタシンによる細胞増殖促進作用は一部PGE_2によって抑えられることからメサンギウム細胞のPGE_2産生抑制によると考えられた。以上のようにメサンギウム細胞の増殖をアラキドン酸代謝物が調節している可能性があり増殖性糸球体腎炎の発症、進展に関わっていると推察される。以上、リポキシゲナ-ゼ阻害剤の腎炎治療薬として可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] K.Noguchi,I.Morita and S.Murota: "The detection of platelet-activating factor in inflamed human gingival tissue" ARCHS.ORAL.BIOL.34. 37-41 (1989)
• [文献書誌] Y.Suzuki,I.Morita,Y.Yamane and S.Murota: "Preventive effect of zink on cadmium-induced inhibition of alkaline phosphatase activity and mineralization activity in osteoblast-like cells,MC3T3-E1" J.PHARM.DYN.12. 94-99 (1989)
• [文献書誌] T.Okiji,I.Morita,I.Sunada and S.Murota: "Involvement of arachidonic acid metabolites in the increase in vascular permeability in experimental pulpal inflammation in rets" ARCHS.ORAL.BIOL.34. 523-528 (1989)
• [文献書誌] Y.Suzuki,I.Morita,Y.Yamane and S.Murota: "Cadmium stimulates prostaglandin E_2 production and bone resorption in cultured fetal mouse calvalia" BIOCHEM. BIOPHYS.RES.COMMUN.158. 508-513 (1989)
• [文献書誌] T.Kanayasu,J.Nakao-Hayashi,N.Asuwa,I.Morita,T.Ishii,H.Ito and S.Murota: "Leukotriene C_4 stimulates angiogenesis in bovine carotid artery endothelial cells in vitro" BIOCHEM.BIOPHYS.RES.COMMUN.159. 572-578 (1989)
• [文献書誌] Y.Suzuki,I.Morita,Y.Ishizaki,Y.Yamane and S.Murota: "Cadmium stimulates prostaglandin E_2 synthesis in osteoblast-like cells,MC3T3-E1" BIOCHEM.BIOPHYS.ACTA.1012. 135-139 (1989)
• [文献書誌] S.Murota,I.Morita and T.Kanayasu: "ADVANCES IN PROSTAGLANDIN,THROMBOXANE AND LEUKOTRIENE RESEARCH(B.SAMUELSSON,P.Y.K.WONG and F.F.SUN eds.)A Kallikrein induced new peptide stimulating prostacyclin production by vascular endothelial cells" Raven Press,New York, 244-247 (1989)
• [文献書誌] S.Murota,H.Tomioka,S.Ozawa,T.Suzuki and T.Wakabayashi: "In Vol.3 of the series of NEW TRENDS IN LIPID MEDIATORS RESEARCH(P.Braquet ed.)LEUKOTRIENES AND PROSTANOIDS IN HEALTH AND DISEASE(U.ZOR,Z.NAOR and A.DANON eds.)Development of an orally active anti-allergic drug:TMK-688" Karger Publishers,Basel, 56-61 (1989)