アセチルコリン受容体と重症筋無力症の免疫、生化学および治療に関する研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63480215
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高守 正治 金沢大学, 医学部附属病院(神経内科), 教授 (60039815)
• 研究分担者: 奥村 誠一 金沢大学, 医学部附属病院(神経内科), 助手 (60152435) ; 井手 芳彦 金沢大学, 医学部附属病院(神経内科), 講師 (10100835) ; 松原 四郎 金沢大学, 医学部附属病院(神経内科), 講師 (00143884)
• キーワード: 重症筋無力症 / アセチルコリン受容体 / 合成ペプチド / B細胞認識 / T細胞認識 / 受容体分子構造 / 抗体 / 疾患モデル

研究概要

重症筋無力症病因解明、病態解析手段としてのアセチルコリン受容体合成ペプチドに分子立体構造的配慮を加味して、以下の通り合成したものを用い、その免疫原性、生理活性を検討、以下の成績を得た。1.アセチルコリン受容体αサブユニットの中の推定B細胞認識領域としてのα190〜195(アセチルコリン結合能を担い本病成立にかゝわるブロッキング抗体標的として既報のα183〜200の一部)、T細胞認識領域としてのα107〜116(αヘリックス構造をとり、免疫遺伝子学的にT細胞受容体に対する抗原提示に対応できる領域)のほか、抗原性を高らるβタ-ン構造として非天然のアミノ酸配列Ans-Pro-Gly-Glyを合成、前2者を単独または混合抗原として、あるいは両者を直接または上述βタ-ン構造ペプチドをはさんで連結合成したものを抗原として、ルイス系ラットを免疫し、検討した。2.各被免疫ラットに、抗原ペプチドに対する抗体産生をみたが、特にβタ-ン構造介在モデルペプチドを抗原とした場合、生体天然アセチルコリン受容体に高い結合性を有する抗ペプチド抗体が産生され、当該ラットには、細胞内電極法電気生理学的分析により、ヒト筋無力症類似の疾患モデルの成立が証明された。3.発症ラットに産生された抗体は、重症筋無力症発病機序に重要な役割を演ずる因子の一つであるブロンキング活性(アセチルコリンと受容体との結合阻止)を示すものであった。4.この病原性モデルペプチドを含み、こゝで取扱った各合成ペプチドは、いずれもα190〜195領域を有しているにもかゝわらず、アセチルコリン結合能は失活していた。従って分子構造上の免疫性立体構造は、必ずしも生物学的活性立体構造とは一致していないことを示唆した。5.本病発症のもう一つの重要機序である受容体崩壊促進にかゝわる抗体標的の、分子レベルからの同様な解析を次年度の予定とし、特異的免疫吸着療法の開発に資する。

研究成果

• [文献書誌] 高守正治: "Myasthenogenic Significance of synthetic α-subunit peptide 183-200 of Torpedo Californica and human acetylcholine receptor" J.Neurological Sciences. 85. 121-129 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "臓器特異的自己免疫症病の発症に関する新知見--重症筋無力症" 臨床免疫. 20. 1116-1129 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "アセチルコリンレセプタ-" 代謝. 25. 341-346 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "アセチルコリン受容体と重症筋無力症" Medical Immunology. 16. 71-77 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "Experimental autoimmune myasthenia gravis" Medical Immunology. 16. 113-121 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "抗アセチルコリン受容体抗体" 内科. 61. 1276- (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "レセプタ-の構造と抗レセプタ-抗体の発現---抗アセチルコリンレセプタ-抗体" 日本臨床. 46. 816-821 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "抗レセプタ-抗体による疾患とその治療" 治療学. 20. 353-358 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "重症筋無力症・Eaton-Lambert症候群" 臨床医. 14. 66-69 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "自己免疫学的立場からみた内科疾患の病態と治療---重症筋無力症" 臨床成人病. 18. 1799-1805 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "重症筋無力症、Lambert-Eaton症候群" Medicina. 25. 2268-2271 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "筋無力症の薬物療法" Medicina. 24. 1876-1877 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "主要疾患の最新の治療法--重症筋無力症" Medical Practice. 14. 2069-2073 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "重症筋無力症の症状、病型、診断" ブレインナ-シング. 4. 1156-1165 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "Effect of calcitonin gene-related peptide on skeletal muscle via specific binding site and G protein" J.Neurological Sciences. 90. 99-109 (1989)
• [文献書誌] 高守正治: "重症筋無力症--疾患催起抗原と免疫反応 B細胞エピト-プを中心として" 最新医学. 44. 1689-1696 (1989)
• [文献書誌] 奥村誠一: "アセチルコリン受容体合成ペプチドの病的抗原性解析" 神経研究の進歩. 33. 999-1006 (1989)
• [文献書誌] 奥村誠一: "重症筋無力症の抗原特異的免疫吸着療法II.アセチルコリン受容体合成ペプチドの病的免疫原性検定とその臨床応用" 人工臓器. 18. 19-23 (1989)
• [文献書誌] 谷原正夫: "重症筋無力症の抗原特異的免疫吸着療法I.アセチルコリン受容体部分合成ペプチドを固定化した吸着剤の作製" 人工臓器. 18. 15-18 (1989)
• [文献書誌] 吉川弘明: "骨格筋におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチドの生理、生化学的作用に関する研究" 金沢大学十全医学会雑誌. 98. 19-34 (1989)
• [文献書誌] 高守正治: "発症の免疫学的機序に関する最近の考え方--重症筋無力症" 臨床医. 15. 1678-1681 (1989)
• [文献書誌] 高守正治: "レセプタ-と疾患 重症筋無力症" Clinical Neuroscience. 8. 57-59 (1989)
• [文献書誌] 高守正治: "免疫血清検査" 臨床検査. 33. 659-666 (1989)
• [文献書誌] 高守正治: "重症筋無力症 解明された分子レベルでのトピックス" Mebio. 6(7). 97-103 (1989)
• [文献書誌] 高守正治: "重症筋無力症Blocking抗体、Modulating抗体産生による筋無力症の発生" Mebio. 6(10). 68-77 (1989)
• [文献書誌] 高守正治: "Synthetic peptide,Torpedo californica α183-200,of acetylcholine receptor as a tool for immunoadsorption via plasmaperfusion in myasthenia gravis" Artificial Organs Today. (1990)
• [文献書誌] 高守正治: "先天性筋無力症候群" 日本臨床. (1990)
• [文献書誌] 高守正治: "抗レセプタ-抗体と疾患--重症筋無力症" 免疫薬理. (1990)
• [文献書誌] 高守正治: "Conformational modification enhances myasthenogenicity in synthetic peptide of acetylcholine receptor α-subunit" J.Neurological Sciences. (1990)
• [文献書誌] 高守正治: "重症筋無力症治療の進歩--わが国の現況(全国症例調査成績)" 神経内科. (1990)
• [文献書誌] 高守正治(分担執筆): "Synthetic Peptides of Acetylcholine Receptor as myasthenogenic Antigens In:Neuroimmunological Diseases:Recent Advances in Pathogenesis and Treatment" University of Tohyo Press, 235-240 (1988)
• [文献書誌] 高守正治(分担執筆): "筋無力症候群In:神経疾患の診かた--難しい症例をめぐる診断過程の着眼点" 医学書院, 235-246 (1988)
• [文献書誌] 高守正治(分担執筆): "重症筋無力症In:Practical Handbooks--神経疾患薬物療法" 南江堂, 144-147 (1988)
• [文献書誌] 高守正治(分担執筆): "重症筋無力症In:診断治療マニュアル" 金原出版, 770-772 (1988)
• [文献書誌] 高守正治(分担執筆): "重症筋無力症In:今日の診断指針第2版" 医学書院, 547-550 (1988)
• [文献書誌] 高守正治: "アセチルコリン受容体と疾患In:薬物活性シンポジウム講演集" 日本薬学会・日本薬理学会, 43-54 (1988)