アセチルコリン受容体と重症筋無力症の免疫、生化学および治療に関する研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63480215
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高守 正治 金沢大学, 医学部附属病院, 教授 (60039815)
• 研究分担者: 奥村 誠一 金沢大学, 医学部附属病院, 助手 (60152435) ; 井手 芳彦 金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (10100835) ; 松原 四郎 金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (00143884)
• キーワード: 重症筋無力症 / アセチルコリン受容体 / 合成ペプチド / 受容体分子構造 / 免疫細胞 / 抗体 / 疾患モデル

研究概要

前年度にひきつゞく重症筋無力症病因、病態解明と、治療法開拓のための分子レベルからのアプロ-チとして、アセチルコリン受容体(AChR)のβタ-ン構造をとるB細胞認識領域と、αヘソックス構造をとるT細胞認識領域の両領域連係認識の観点から、AChRペプチドを人工的に合成し、病的免疫原、治療用抗原となる受容体分子、立体構造を検討した。本年度は筋無力症発病機構の中で、主役を演ずる受容体崩壊促進抗体のAChR分子構造上の標的領域α67ー76と、病原性T細胞認識領域α107ー116を選び、(1)α67ー76、(2)α107ー116、(3)α107ー116・α67ー76、(4)α107ー116・α67ー76・α107ー116、(5)α107ー116・NPGG(AsnーProーGlyーGly)・α67ー76(B,T細胞認識領域間にβタ-ンを強調すべくNPGGを介入)の5種のペプチドを合成した。これら5種および(1)と(2)の混合、計6種を抗原として(量はモル濃度で統一,45nmolとした)ルイスラットを免疫、屠殺後、免疫および電気生理学的解析を行った。各被免疫ラットには、各免疫原に対応する抗ペプチド抗体が検出され、これらのうち、天然のAChRと反応性が高いのは、モデルペプチドα107ー116・α67ー76・α107ー116で免疫したラットの場合であった。相応して、この群のラットには、電気生理学的指標(横隔膜神経筋標本から記録する微小終板電位振幅)測走から最も高い発症率をみとめた。
一方、シビレエイ電気器官から抽出、精製した天然のAChRを抗原として免疫し、抗AChR抗体価および電気生理学的指標で発病を確認したルイスラット血清を、上述の各合成ペプチドを抗原として検定した結果では、α107ー116・NPGG・α67ー76に対する抗体価が最も高く、且つ抗天然AChR、抗体価と相関した。すなはち、測定用抗原、従って将来の治療用抗原(免疫吸着療法)として、抗体認識部位を強調するためには、発症のための免疫原性とは異る立体構造修飾が必要なことを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] 高守 正治: "Conformational modification enhances myasthenogenicity in synthetic peptide of acetylcholine receptor αーsubunit" Journal of Neuralogical Sciences. 99. 219-227 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "レセプタ-と疾患ー重症筋無力症" Clinical Neuroscience. 8. 57-59 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "抗レセプタ-抗体と疾患ー重症筋無力症" 免疫薬理. 8. 10-18 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "重症筋無力症治療の進歩ー重症筋無力症におけるわが国の現況" 神経内科. 32. 1-6 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "重症筋無力症" Clinical Neuroscience. 8. 916-917 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "先天性筋無力症候群" 日本臨牀. 48. 1483-1488 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "重症筋無力症の新しい治療の展望ー受容体合成ペプチド固定化吸着剤を用いて" 神経内科治療. 7. 503-508 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "悪性腫瘍に伴う非転移性小脳変性症患者の腫瘍組織にみられるPurkinje細胞抗原の特異的表現" 内科. 67. 126-127 (1990)
• [文献書誌] 高守 正治: "A synthetic peptide,Torpedo californica α183ー200,of the acetylcholine receptor as a tool for immunoadsorption via plasma perfusion in myasthenia gravis" Artificial Oragans Today. (1991)
• [文献書誌] 高守 正治: "重症筋無力症" 臨牀と研究. (1991)
• [文献書誌] 高守 正治: "重症筋無力症におけるアセチルコリン受容体合成ペプチドを吸着剤とした免疫吸着療法の検討" 集中治療. (1991)
• [文献書誌] 高守 正治: "神経疾患の最近の経過と予後ー重症筋無力症" 神経内科治療. (1991)
• [文献書誌] 高守 正治: "代謝性ミオパチ-" Clinical Neuroscience. (1991)
• [文献書誌] 高守 正治: "多発性筋炎" 内科. (1991)
• [文献書誌] 柏崎 禎夫編,高守 正治(分担執筆): "神経筋疾患 In:副腎皮質ステロイド剤の適応と使い方のこつ" 医薬ジャ-ナル, 14 (1990)
• [文献書誌] 荒木 淑郎ほか編,高守 正治(分担執筆): "重症筋無力症 In:今日の治療指針1990" 医学書院, 3 (1990)
• [文献書誌] 阿岸 鉄三編,奥村 誠一(分担執筆): "生物学的免疫吸着剤によるMGの治療 In:体外免疫調節" 日本メディカルセンタ-, 9 (1990)
• [文献書誌] 阿岸 鉄三編,高守 正治(分担執筆): "吸着による血液淨化ー免疫吸着ー抗アセチルコリン受容体抗体除去 In:シリ-ズ最新医工学治療ー吸着療法マニュアル" 金原出版, (1991)
• [文献書誌] 井村 裕夫ほか編,高守 正治(分担執筆): "重症筋無力症 In:レセプタ-ー基礎と臨床" 朝倉書店, (1991)
• [文献書誌] 杉田 秀夫ほか編,高守 正治(分担執筆): "重症筋無力症ー病因、病態、病理 In:新筋肉病学" 南江堂, (1992)