1989 年度実績報告書

家族性高脂血症モデル動物にみる動脈硬化発生機序と発症予防・進展抑制に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号	63480270
研究機関	京都大学
研究代表者	北徹京都大学, 医学部, 教授 (60161460)
研究分担者	吉田治義京都大学, 医学部, 助教授 (80135574)
キーワード	粥状動脈効果 / 泡沫細胞 / プロブコ-ル / 酸化LDL / 酸化LDL受容体
研究概要	我々は粥状動脈化初期巣の中心病巣をなしているマクロファ-ジ(MΦ)由来の泡沫細胞の泡沫化機構、および泡沫化に関与するaterogenicリポ蛋白の解析を行ってきた。従来より、研究を進めてきている過程で、LDLが酸化を受けることにより変性修飾を受けた酸化LDLがMΦを泡沫化することをin vitroで確認した。次に、抗酸化剤であるプロブコ-ルを遺伝的に粥状動脈硬化を起こしてくるWHHLウサギに投与し続けたところ、その病変の進展を完全に抑制する事実を発見した。このことは、in vivoにおいても酸化LDLが存在するという一つの証拠となるわけである。この様なことから、生体内に存在しうる酸化LDLのMΦへの取り組み機序、およびプロブコ-ルの抗動脈硬化性がどのレベルで行われるかにつき検討した。酸化LDLはMΦに存在する酸化LDLに特異的な受容体を介して取り込まれることが明らかになった。プロブコ-ルはこの過程を阻害しないが、プロブコ-ル食を摂取した家兎から得たLDLの酸化は、ほぼ完全に阻害することがわかった。このことがプロブコ-ルの作用機序として最も重要であることが明らかになった。MΦや内皮細胞は種々の生理活性物質を分泌し、動脈硬化の進展、あるいは抑制に働きうるわけであるが、その中で動脈硬化に関係深い、IL-1、MDGF、アラキドン酸代謝物産の合成分泌にプロブコ-ルが関与するか否か検討したところ、現時点では、その効果が認められなかった。次に、in vivoで酸化LDLの候補となり得るタバコ煙修飾LDLを我々は提唱してきたが、この反応には、活性酸素が関与しており、従ってSODで産生が阻害される。このLDLもまた酸化LDL受容体で代謝されることが明らかになった。今後、今回の研究から明らかになった、酸化LDL受容体の単離、その構造決定を行い、動脈効果形成の分子レベルでの研究を進展して行きたい。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Kita,T.,Ishii,K.,Yokode,M.,Kume,N.,Nagano,Y.,Arai,H.& Kawai,C.: "The role of oxidized low density lipoprotein in the pathogenesis of atherosclerosis." Eur.Heart. J.in press.
[文献書誌] Kita,T.,Yokode,M.,Ishii,K.,Arai,H.&Nagano,Y.: "The role of atherogenic low density lipoproteins(LDL)in the pathogenesis of atherosclerosis." Ann.N.Y.Acad.Sci.in press.
[文献書誌] Arai,H.,Kita,T.,Yokode,M.,Narumiya,S.&Kawai,C.: "Multiple receptors for modified low density lipoproteins in mouse peritoneal macrophages;different uptake mechanisms for acetylated and oxidized low density lipoproteins." Biochem. Biophys. Res. Commun.159. 1375-1382 (1989)
[文献書誌] Nagano,Y.,Kita,T.,Yokode,M.,Ishii,K.,Kume,N.,Otani,H.,Arai,H.& Kawai,C.: "Probucol does not affect lipoprotein metabolism in in macrophages of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits." Arteriosclerosis. 9. 453-461 (1989)
[文献書誌] Kume,N.,Kita,T.,Mikami,A.,Yokode,M.,Ishii,K.,Nagano,Y.&Kawai,C.: "Induction of mRNA for low-density lipoprotein receptors in heterozygous Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits treated with CS-514 and cholestyramine." Circulation. 79. 1084-1090 (1989)
[文献書誌] Kita,T.,Ishii,K.,Yokode,M.,Kume,Nagano,Y.,Arai,H.,Ueda,Y.& Kawai,C.: "Lipoproteins and atherosclerosis." Jpn.Circ. J.

1989 年度 実績報告書

家族性高脂血症モデル動物にみる動脈硬化発生機序と発症予防・進展抑制に関する研究

研究代表者

北 徹 京都大学, 医学部, 教授 (60161460)

研究成果

[文献書誌] Kita,T.,Ishii,K.,Yokode,M.,Kume,N.,Nagano,Y.,Arai,H.& Kawai,C.: "The role of oxidized low density lipoprotein in the pathogenesis of atherosclerosis." Eur.Heart. J.in press.

[文献書誌] Kita,T.,Yokode,M.,Ishii,K.,Arai,H.&Nagano,Y.: "The role of atherogenic low density lipoproteins(LDL)in the pathogenesis of atherosclerosis." Ann.N.Y.Acad.Sci.in press.

[文献書誌] Arai,H.,Kita,T.,Yokode,M.,Narumiya,S.&Kawai,C.: "Multiple receptors for modified low density lipoproteins in mouse peritoneal macrophages;different uptake mechanisms for acetylated and oxidized low density lipoproteins." Biochem. Biophys. Res. Commun.159. 1375-1382 (1989)

[文献書誌] Nagano,Y.,Kita,T.,Yokode,M.,Ishii,K.,Kume,N.,Otani,H.,Arai,H.& Kawai,C.: "Probucol does not affect lipoprotein metabolism in in macrophages of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits." Arteriosclerosis. 9. 453-461 (1989)

[文献書誌] Kume,N.,Kita,T.,Mikami,A.,Yokode,M.,Ishii,K.,Nagano,Y.&Kawai,C.: "Induction of mRNA for low-density lipoprotein receptors in heterozygous Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits treated with CS-514 and cholestyramine." Circulation. 79. 1084-1090 (1989)

[文献書誌] Kita,T.,Ishii,K.,Yokode,M.,Kume,Nagano,Y.,Arai,H.,Ueda,Y.& Kawai,C.: "Lipoproteins and atherosclerosis." Jpn.Circ. J.

1989 年度実績報告書

北徹京都大学, 医学部, 教授 (60161460)