| 研究課題/領域番号 |
63480310
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 慶応義塾大学 |
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研究代表者 |
石引 久弥 慶應義塾大学, 医学部・外科, 助教授 (10051236)
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| 研究分担者 |
清水 宏之 慶應義塾大学, 医学部・外科, 助手 (00206210)
宇山 一朗 慶應義塾大学, 医学部・外科, 助手 (60193950)
平畑 忍 慶應義塾大学, 医学部・外科, 助手 (40189858)
熊井 浩一郎 慶應義塾大学, 医学部・外科, 助手 (30101984)
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| 研究期間 (年度) |
1988 – 1990
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| キーワード | アドリアマイシン封入リポソ-ム / モノクロ-ナル抗体 / Fabフラグメント / F(ab')_2フラグメント / 温度感受性リポソ-ム / 網内系捕捉対策 / 腫瘍局所加温 / CDDP系薬剤封入リポソ-ム |
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| 研究概要 |
1.フラグメント化モノクロ-ナル抗体結合によるアドリアマイシン封入リポソ-ム(LipーADM)の網内系捕促対策と抗腫瘍効果増強
LipーADMのタ-ゲティングに当初用いた抗AFP抗体(19ーFー12IgG2b)は、ペプシン消化によりFabフラグメント化した。そのFabには抗体活性が存在しs'PDP法にて結合したLipーADM=Fabは、肝、脾への取り込みが減少し、抗腫瘍効果は、非フラグメント化抗体結合のLipーADM=Abと同等であった。次に用いた抗CEA抗体(21Bz IgG1)は、ペプシン消化にてF(ab')_2化した。これを還元したFab'にCEA産生胃癌株MKNー45に反応性が存在した。Fab'は架橋剤を必要とせずLipーADMに結合可能であり、LipーADM=Fab'はLipーADM=Ab他の剤型に比し有意の抗腫瘍効果増強(腫瘍増殖抑制,組織学的効果)を示した。しかし網内系捕捉の減少は不十分であり、抗体処理だけでなくリポソ-ム組成の変更が必要で現在gangliosideGM_1の検討を行っている。
2.温度感受性リポソ-ムと腫瘍局所加温併用による抗腫瘍効果増強
相転移温度(Tc)41℃のDppcにて作製したTSーLipーADMは、42℃にピ-ク有する温度感受性ADM放出とヌ-ドマウスシステムにおける抗腫瘍効果を示したが、血中で不安定であることからcholesterolの添加を検討した。温度感受性と剤型の安定性の兼ね合いからDppc:cholesterol比は10:1が至適であった。このTSーLipーADMは、腹水肝癌株AH66を担癌したラットでRF加温装置BSDー1000による腫瘍局所加温の併用により温度非感受性の他の剤型に比し、ADMの腫瘍到達性と抗腫瘍効果の向上を示した。今後は、網内系捕捉対策を加えたリポソ-ム組成の改良が必要である。
3.CDDP系薬剤封入りリポソ-ム剤型の開発
CDDPのような毒性の強い薬剤は、リポソ-ム封入りによる毒性軽減とともに腫瘍選択性が向上すれば有用性が高い。CDDPおよび誘導体NKー121のリポソ-ム封入とヌ-ドマウスシステムでの至適投与量の検討を行った。
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