肝・腎障害時における薬物脳移行変動要因の生理学的薬物速度論による解析

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63480474
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊賀 立二 東京大学, 医学部(病), 助教授 (60012663)
• 研究分担者: 杉本 恒明 東京大学, 医学部(病), 教授 (60019883) ; 澤田 康文 東京大学, 薬学部, 助手 (80114502) ; 杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 助教授 (80090471) ; 花野 学 東京大学, 薬学部, 教授 (60012598)
• キーワード: 血液-脳関門 / 血液-脳脊髄液関門 / 脈絡叢 / 肝障害 / 腎障害 / 薬物速度論

研究概要

病態時における薬物脳内移行の変化について検討を加えるため、モデル化合物としてβーラクタム抗生物質を選んで検討を加えた。この薬物は比較的低い血液-脳関門透過性しか有さないため、病態時における関門透過性の変化を検出するのに最適のリガンドとなる。
βーラクタム抗生物質の中枢内分布は(i)血液-脳関門を介した血液から中枢へのinflux,(ii)脳細胞外液中の拡散、(iii)血液-脳脊髄液関門を介した中枢から血液へのeffluxにより規定される。本年度は、血液-脳関門を介したフラックスに対してはin-situ脳灌流法を用いて検討を加えた。その結果、ペニシリンGの血液-脳関門透過には担体輸送の寄与が大きいことが示された。この結果はin vivo静脈内投与実験(〔^<14>C〕cefodizimeを用いた実験)の結論とも一致している。肝障害時、腎障害時には血中の有機アニオン濃度が上昇しており、これらの内因性アニオンがペニシリンの担体輸送を阻害する可能性も考えられ、今後検討を加えたい。また現在血液-脳関門透過のin vitroスクリ-ニング系として培養血管内皮細胞を用いた実験系を開発中であり、既に対照実験としてのアミノ酸輸送についてpositiveな結果を得ている。今後このin vitro実験系を用いた解析を進める上での基礎的な実験条件は確立されたものと確信する。
また、脳脊髄液から血液への薬物輸送に関しては、(i)in vivo脳室内投与実験、(ii)in vitro単離脈絡叢を用いたとりこみ実験により検討を加えており、in vitroの実験結果からin vivoの実験結果を予測することに成功した。
更に上述の各関門における薬物輸送特性、脳細胞外液中拡散課程を考慮したファ-マコキネティックモデルを構築することにも成功しており、今後病態時の薬物移行の変化を総合的に捉えていく上での基礎が確立されたものと確信する。

研究成果

• [文献書誌] T.Nohjoh,H.Suzuki,Y.Sawada,Y.Sugiyama,T.Iga,M.Hanano: "Transport of Cefodizime,a novel third generation cephalosporin antibiotic,in isolated rat choroid plexus" J.Pharmacol.Exp.Ther.250. 324-328 (1989)
• [文献書誌] H.Suzuki,Y.Sawada,Y.Sugiyama,T.Iga,M.Hanano,R.Spector: "Transport of imipenem,a novel carbapenem antibiotic,in the rat central hervous system." J.Pharmacol.Exp.Ther.250. 979-984 (1989)
• [文献書誌] H.Suzuki,Y.Sawada,Y.Sugiyama,T.Iga,M.Hanano: "Facilitated transport of benzylpenicillin through the blood-brain barrier in rats" J.Pharmacobio-Dyn.12. 182-185 (1989)