冠動脈スパスムの病因に関する分子生物学的研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63570396
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 横山 光宏 神戸大学, 医学部, 助教授 (40135794)
• 研究分担者: 川原 康洋 神戸大学, 医学部, 助手 (80169755) ; 秋田 穂束 神戸大学, 医学部, 助手 (60175792)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 内皮由来血管弛緩因子 / リゾホスファチジルコリン / 低比重リポ蛋白質 / 心房性利尿ペプチド / リゾホスホリパ-ゼ / コレステロ-ル / サイクリックGMP

研究概要

冠動脈スパスムは動脈硬化血管のセロトニンなどの特定刺激に対する収縮反応の亢進と内皮由来弛緩因子(EDRF)を介する拡張反応の低下によって生じると考え実証してきた。本年度は次の点において検討した。(1)低比重リポタン白質(LDL)及び変性LDLの血管拡張反応に及ぼす作用:健常人空腹時血漿より超遠心法によりLDLを分離し、家兎胸部大動脈標本を用いてEDRFを介する拡張反応に対する影響を検討した。LDLはアセチルコリンによるEDRFを介する拡張反応に影響しなかった。一方、動脈硬化の発症への関与で注目されている酸化LDL及びホスホリパ-ゼA2処理LDLがEDRFを介する拡張反応を選択的に抑制し、その原因物質が変性の過程で増加するリゾホスファチジルコリン(LPC)であることを発見した。(2)家兎胸部大動脈リゾホスホリパ-ゼ活性をコレステロ-ルが抑制することを見い出し、これが動脈硬化血管においてLPCが増加する一つのメカニズムであることを照明した。(3)動脈硬化血管におけるヒト心房性利尿ペプチド(hANP)の血管拡張反応:遺伝性高脂血症(WHHL)家兎及び健常家兎の胸部大動脈を用いてhANP、アセチルコリン(ACh)、ニトログリセリンの拡張反応を検討した。動脈硬化血管ではEDRFを介する拡張反応のみならず、血管平滑筋に直接作用するhANPの拡張反応も障害されていた。
また、動脈硬化血管ではhANPによるcーGMPの上昇も健常血管に比べて低下していた。一方、平滑筋の可溶性グァニ-トシクラ-ゼを活性化して作用するニトログリセリンの拡張反応は保たれていた。動脈硬化血管においてはEDRFを介する拡張反応のみならず、平滑筋の膜結合性グアニレ-トシクラ-ゼを介して作用するhANPの拡張反応も障害されており、血管のト-ヌスの調節異常が生じていることが判明した。

研究成果

• [文献書誌] R.Miyake,M.Yokoyama,H.Fukuzaki: "Inhibition of Lysophospholipase by Cholesterol in Rabbit Aorta" Biochemical and Biophysical Research Communications. 167. 143-147 (1990)
• [文献書誌] M.Yokoyama,K.Hirata,R.Miyake,H.Akita,Y.Ishikawa,H.Fukuzaki: "LYSOPHOSPHATIDYLCHOLINE:ESSENTIAL ROLE IN THE INHIBITION OF ENDOTHELIUMーDEPENDENT VASORELAX ATION BY OXIDIZED LOW DENSITY LIPOPROTEIN" Biochemical and Biophysical Research Communications. (1990)
• [文献書誌] T.Nishimoto,M.Yokoyama H.Fukuzaki: "Selfーsuppression of phosphoinositides turnover and contraction by stimulating the release of endogenous endotheliumderived relaxing factor in vascular action of histamine" Cardiovascular Research. (1990)
• [文献書誌] M.Yokoyama,H.Akita,K.Hirata,S.Usuki,H.Fukuzaki,H.Itho,K.Maekawa,T.Matsuo: "Supersensitivity of Isolated Coronary Artery to Ergonovine from a Patient with Variant Angina" The American Journal of Medicine. (1990)
• [文献書誌] A.Yatani,M.Yokoyama,H.Akita,H.Fukuzaki: "EndotheliumーDependent Vasodilating Effect of Substance P During FlowーReducing Coronary Stenosis in the Dog" Journal of the American College of Cardiology. (1990)
• [文献書誌] K.Hirata,R.Koike,K.Awano,H.Sato,H.Suma,H.Akita,M.Yokoyama,A.Takeuchi,H.Fukuzaki: "The Vasoconstrictor Properties of Saphenous Vein,Internal Mammary Artcry and Gastrocpiploic Artcry from Humans to Vasospastic Agents" Cardiovascular World Report. (1990)