ヒト腎細胞癌の分子腫瘍学的研究:癌遺伝子の活性化及び癌抑制遺伝子の欠失

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63570747
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤田 潤 大阪大学, 医学部, 助教授 (50173430)
• 研究分担者: 北村 幸彦 大阪大学, 医学部, 教授 (70028520)
• キーワード: 癌遺伝子 / 腎癌 / キメラマウス / ras癌遺伝子 / 癌抑制遺伝子 / 発癌

研究概要

腎細胞癌は稀に家族性の発生がみられることから遺伝的な要因も考えられるてはいるが、その病因は不明である。我々は前年度ヒト腎癌症例における癌遺伝子の活性化の有無を検索し、15例の腎細胞癌中1例でHーras癌遺伝子の12番コドン内の点突然変異による活性化を見出した。興味あることに、この症例では担癌腎の組織学的に正常な部位でも、Hーras癌遺伝子の12番コドン内に点突然変異が見出された。一方末梢血白血球中にはこの変異は見出されなかった。すなわち、後天的におそらく腎組織に限局してこの突然変異が誘発されたのであろう。また1個の細胞に変異が誘発されたとすれば、癌組織からはなれた正常腎組織からも変異が検出されたことは、腎発生の非常に早期に変異がおきたことを示唆すると考えられる。そこで腎癌の発生母地であり変異原物質の標的となる腎尿細管細胞が、何個の原基細胞に由来するかを、顆粒の大きさでその由来が識別できるベ-ジュマウスと正常マウスとのキメラマウスの作製により解析した。その結果マウスの近位尿細管は、4個前後の原基細胞が増殖、混合し、その後尿細管の縦軸にそってクロ-ン性に増殖し形成されることが示された。おそらく本症例では尿細胞原基細胞の混合以前に変異がおきたのであろう。前年度の検索で、ヒト腎癌組織においてraf癌遺伝子の発現、構造には異常を認めなかった。最近 鶏の腎腫瘍からfos遺伝子を持つ腫瘍ウイルスが分離され、fos遺伝子の発現が異常に高くなっている例も報告されている。そこでヒト腎癌におけるfos遺伝子の発現について検討したところ、前記の15例中2例で異常を見出した。ヒト腎癌の発生には複数の癌遺伝子の活性化及び複数の癌抑制遺伝子の不活性が関与していると考えられたが、今回ras遺伝子に加えてfos遺伝子もその一つであることが示唆された。なお、RNaseAミスマッチ法については技術的な面を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Nakayama,H.: "Kidney proximal tuble cells originate from approximately four progenitor cells and make distinct patches in mouse aggregation chimeras" Develop.Growth Differ.31. 79-83 (1989)
• [文献書誌] Kuriu,A: "Acceleration of murine T cell Ieukemia associated with loss of ILー3 producing activity." Leukemia Res.13. 77-82 (1989)
• [文献書誌] Fujita,J.: "In vitro duplication and in vivo cure of mast cellーdeficiency of S1/S1^d mutant mice by cloned 3T3 fibroblasts." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86. 2888-2891 (1989)
• [文献書誌] Onoue,H.: "Suppressive effect of S1/S1^d mouse embryoーderived fibrolast cell lines on diffusible factorーdependent proliferation of mast cells." Blood. 74. 1557-1562 (1989)
• [文献書誌] Ru,X.ーM.: "Regulation of mast cell differentiation studied by diffusion chamber technique." Exp.Hematol.
• [文献書誌] Sugimoto,K.: "Prosence of an activity indispensable for the granulocyte/macrophage colonyーstimulating activity of interleukinー3 in BSA." Leukemia Res.