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β-ラクタム環を加水分解し、抗生物質を無効化するβ-ラクタマ-ゼの特異的阻害剤の開発は社会的にニ-ズの高い研究課題となっている。本研究の目的は、我々が独自に開発した"逆性基質"の概念をβ-ラクタマ-ゼ阻害剤のデザインに利用する見地から、ドラッグデザインのための基礎デ-タを蓄積することにあった。
その第一段階として、任意のデザインのアシル基をトリプシンの活性中心に導入できる"逆性基質"の利用を光学活性アシル基を用いて行ない、トリプシンのエナンチオ特異性を解析した。このような特異性の測定は、"逆性基質"により初めて可能となったものであり、不斉な酵素活性中心における不斉なアシル基の挙動を知る初めての研究結果である。本成果は、アシル酵素の生成を機作とする阻害剤のデザインのための貴重な指針となった。さらにこれを類縁酵素間の差別化に用いど特異的阻害剤のデザインのための基本的知見を蓄積した。一方、β-ラクタム基質との構造上の類似性と化学的反応性からジケテン誘導体をデザインし、その効果を調べた。芳香環もったジケテン誘導体がβーラクタマ-ゼ阻害効果を発揮することを見いだした。続いて、アシル酵素を経由し、さらに化学的に活性な反応種を生じて阻害へと導く阻害剤(自殺基質)のデザインを試みた。デザインしたニトロソ-β-フェニル-β-ラクタムは特異的阻害作用を持つこと、阻害は活性中心指向型であること、代表的阻害剤であるクブラン酸と比較しても遜色のないことなどが示され、所期の目的をほぼ達成する成果を得た。
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