| 研究課題/領域番号 |
63571092
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
乾 賢一 京都大学, 医学部, 助教授 (70034030)
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| 研究分担者 |
斉藤 睦弘 京都大学, 医学部, 助手 (90186974)
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| キーワード | 小腸上皮細胞 / 腎尿細管上皮細胞 / 刷子縁膜 / 吸収分泌 / 能動輸送 / 有機カチオン / βーラクタム抗生物質 / プロトン共役輸送 |
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| 研究概要 |
薬物の吸収・分泌過程は、薬物生体内動態を支配する重要な因子である。我々は、細胞膜小胞系を用いて薬物輸送研究を進め、尿細管刷子縁膜のH^+/有機カチオン対向輸送(分泌)、尿細管及び小腸刷子縁膜のH^+/アミノーβーラクタム抗生物質共輸送(吸収)等の新知見を得た。本研究では、H^+と共役する薬物輸送系を中心にして、それらのエネルギー共役・調節機構、薬物輸送キャリアーの構造と機能等を明確にし、イオン性薬物の吸収・分泌過程における能動輸送機構の解明を目的とした。
1.尿細管刷子縁膜のH^+/有機カチオン対向輸送系:H^+勾配非存在下で刷子縁膜小胞によるtetraethylammonium(TEA)取り込みに及ぼすpHの影響を調べたところ、取り込み平衡値には差がなかったが、初期取り込みはpH7付近で最大となった。pHによる輸送活性変化は可逆的であり、酸性領域ではKmが上昇し、アルカリ性領域ではVmaxの低下することが明らかになった。従ってこの輸送系の活性調節には、駆動力であるH^+勾配のみならず、膜内外のpHが密接に関連しており、中性pH領域が至適であると考えられた。
2.小腸刷子縁膜のH^+/βーラクタム抗生物質共輸送:cephradine等のアミノ基とカルボキシル基を有する両性イオン型アミノーβーラクタム抗生物質は、ジペプチド輸送系を介して輸送され、これはH^+勾配を駆動力とする起電性の共輸送系であることが明らかになった。またアミノ基を持たず2つのカルボキシル基を有する新規経口用cefiximeもジペプチド輸送系を介して輸送されることが示されたが、cephradineの場合とは至適pHが異なるなど二種のジペプチド輸送系の存在を示唆する知見を得た。更にH^+勾配存在下での刷子縁膜小胞による取り込み速度と小腸からの吸収速度との間には極めて良好な相関性が認められた。microclimate pH(pH5.5〜6.0)と呼ばれる小腸粘膜近傍の酸性pHは、経口用βーラクタム抗生物質吸収の駆動力として重要な役割を果たしていると考えられる。
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