新しい薬物組織移行性評価理論の確立

1988 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63571093
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 橋田 充 京都大学, 薬学部, 助教授 (20135594)
• 研究分担者: 高倉 喜信 京都大学, 薬学部, 助手 (30171432)
• キーワード: 化学療法 / 薬物組織移行性 / 臓器灌流実験 / モーメント解析 / 抗癌剤 / 癌病巣モデル / プロドラッグ / ドラッグデリバリーシステム

研究概要

化学療法では、病巣への薬物移行性が治療効果を左右する最も重要な因子となっている。しかしながら、従来、薬物の組織移行性を定量的に評価解析する実験解析系は確立されておらず、特に病巣部位への薬物移行性に関する情報は大きく不足している。そこで本研究では、新しい臓器灌流実験系の確立と、実験データの解析理論の誘導の2つの観点から、薬物の組織移行性に関する実験評価系の開発を行った。我々のグループでは既に、家兎大腿筋肉を用いた灌流実験系を確立し、本系の動脈側に瞬時投与した薬物の静脈側流出パターンを解析することにより、筋肉組織中における薬物の移行動態が明らかになることを報告している。本年度の研究では、先ず第一に理論的な面から、流出パターンに対するモーメントパラメータと実際の移行現象を表わす分布や消失のパラメータの対応づけを行い、対象組織中における薬物動態をより精密に解析する道を開いた。引き続いて、こうした解析手法を実際の、薬物の病巣移行性の評価に利用することを目的として、家兎大腿筋肉内にVX2腫瘍を移植した標本に対する灌流実験法を開発し、各種抗癌剤の癌病巣移行性を評価した。さらに我々が開発した、抗癌剤の各種プロドラッグについても本実験系を用いて評価を行い、化合物の脂溶性、分子サイズ、電荷などの物理化学的性質と癌病巣移行性の関連を明らかにした。現在、癌病巣移行性の評価については、ラットに移植したWalker256癌肉腫を用いる単離腫瘍灌流実験系の開発を進めており、これを利用して抗癌剤およびそれを包含したドラッグデリバリーシステムの評価をより精密に行うことを計画している。一方、このような実験系は、他の臓器における薬物移行特性の評価にも非常に有用であり、肝臓、脳などにおける薬物動態の解析も現在進行中である。

研究成果

• [文献書誌] Toshiyuki Kakutani: Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 16. 129-149 (1988)
• [文献書誌] Hitoshi Sezaki: Journal of Bioactive and Compatible Polymers. 3. 81-85 (1988)
• [文献書誌] Mitsuru Hashida: Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 36. 3186-3189 (1988)
• [文献書誌] Kimihiko Sato: Journal of Pharmaceutical Sciences. 78. 11-16 (1989)
• [文献書誌] Koyo Nishida: Pharmaceutical Research. 6. 140-146 (1989)
• [文献書誌] 橋田充: 有機合成化学. 46. 776-788 (1988)
• [文献書誌] Hashida,Mitsuru: "Control of pharmacokinetic profiles of mitomycin C by dextran conjugation.In"Xenobiotic Metabolism and Disposition"." Taylor and Francis, 531-538 (1989)
• [文献書誌] 橋田充: "「ドラックデリバリーシステム」(続タンパク質ハイブリッド:これからの化学修飾第6章)" 共立出版, 132-166 (1988)