活性酸素による心筋細胞障害機構:心虚血への外挿

1988 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63571102
• 研究機関: 神奈川歯科大学
• 研究代表者: 岡部 栄一郎 神奈川歯科大学, 歯学部, 助教授 (50097276)
• 研究分担者: 冨川 重治 神奈川歯科大学, 歯学部, 助手 (40197918) ; 塗々木 和男 神奈川歯科大学, 歯学部, 講師 (90139577)
• キーワード: フリーラジカル / 心筋虚血 / 心筋小胞体 / カルシウム / 興奮-収縮連関 / 筋鞘

研究概要

虚血心筋障害に活性酸素が果たす役割を明確にするため、とくに興奮一収縮連関における共山Ca^<2+>の細胞内動態に及ぼす影響を指標として研究した。この結果、以下に示すように、分離されたイヌ心筋細胞膜下フラクションに対する活性酸素の効果を明らかにすることができた。
1)活性酸素は心筋小細胞(SR)内の事由Ca^<2+>を減少された。これは、SR膜を介するCa^<2+>流出が増加した結果である(Mo.Pharmacol.34:388-394、1988)。
2)活性酸素のSR膜を介するCa^<2+>流出の増加作用は、カルモジュリン依存性反応段階の抑制によってもたらされることを確認した(J.Pharmacol.Exp.Ther.,投稿中)。そして、活性酸素によって生ずるCa^<2+>流出増大は、一部Ca^<2+>チャンネルを通過するCa^<2+>流出を含んでいる。
3)筋原繊維のCa^<2+>感受性は、活性酸素に影響を受けない。
4)筋鞘(SL)、Na^+、K^+ーATPase活性は活性酸素によって抑制され、これに連動してNA^+、Ca^<2+>交換活性は増強された。
5)以上の結果をもたらす活性酸素種はハイドロキシルラジカル(°OH)である可能性が強い。
以上の結果から、°OHが主として心筋細胞を傷害するラジカル種であり、SRからのCa^<2+>流出とSLを介するCa^<2+>流入をそれぞれ促進することによって、心筋細胞内Ca^<2支>蓄積を増大すると結論づけられた(Jpn,Circ.J.,1988 印刷中)。また、収縮系蛋白のCa^<2+>感受性が活性酸素によって影響されないことから、活性酸素が細胞内Ca^<2+>濃度を増加させた場合、この増加に連動して心筋収縮系が活性化されることになり、これが虚血性心筋強縮の発見メカニズムの基本である可能性が強い。

研究成果

• [文献書誌] 岡部栄逸郎、伊藤春生: 日本臨床. 46. 2190-2195 (1988)
• [文献書誌] 岡部栄逸郎: トキシコロジーフォーラム. 11. 595-609 (1988)
• [文献書誌] Kukreja RC;Okabe E;Schrire GM.Hess ML.: Archives of Biochemistry and Biophysics. 261. 447-457 (1988)
• [文献書誌] Okade E,;Odajima C,;Taga R,;Kukreja RC,;Hess ML,;Ito H.: Moleculae Pharmacology. 34. 388-394 (1988)
• [文献書誌] Okabe E;Ito H.: Microcirculation an update. 1. 673-674 (1988)
• [文献書誌] Okabe E,;Sugihara,m,;tanaka K,Sasaki H,;Ito H.: Jounal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.
• [文献書誌] Hess ML,Greenfield TD,;Manson NH,;Okabe E.: "Free Radical in the Pathophysiology of Heart Disease The role of oxygen free radicals during the course of myocardial ischemia/reperfusion injury:An analysis and critique" Kluwer Academic Publishers, 111-122 (1988)