ポリマ-結合型ビリルビンオキシダ-ゼの作製と黄疸治療の開発

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63870032
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
• 研究分担者: 小嶋 祐一郎 熊本大学, 医学部, 助手 (50215258)
• キーワード: ビリルビン / 黄疸 / 肝炎 / ビリルビン分解酵素 / ポリエチレングリコ-ル結合酵素 / 肝機能 / 核黄疸 / 激症肝炎

研究概要

肝炎等に伴い出現する黄疸の本体はビリルビンであるが、このものの毒性とビリルビン分解酵素によって生ずる分解産物の毒性について、まずin vitroの系で検討したところ、ビリルビン分解酵素によってビリルビンの毒性は完全に払拭した。ビリルビンの細胞毒性は蛋白,RNAおよびDNAなどの合成阻害に加えて、膜輸送阻害であった。本研究で作製したポリエチレングリコ-ル結合ビリルビン分解酵素は、もとの酵素とほぼ同様(約60%)の力価を有していた。また、この分解物は腎より尿中に容易に排泄され、もとのビリルビンは肝→胆汁の経路とは全く異っており、肝機能障害時でも有用と考えられた。ポリエチレングリコ-ル結合ビリルビン分解酵素は免疫学的にも、もとのものよりも生体親和性が増強され(抗原性もなくなり)将来、人間への応用が可能であることを示唆された。
以上のごとく、ポリエチレングリコ-ル結合ビリルビン分解酵素の減黄治療法が可能であると考えられるが、それらは小児核黄疸や激症肝炎さらには肝炎殖予定小児の待機時の有用性が考えられるが、慢性化傾向にある肝炎等の自己免疫疾患的な状況下にあっては.我々は現在、酵素ラジカルの関与の可能性を見出しており、ラジカル除去酵素であるSODなどのポリマ-結合物との併用の有用性を考え、目下その方向に研究を発展させている。

研究成果

• [文献書誌] H.Maeda,T.Oda,Y.Matsumura and M.Kimura: "Improvement of pharmacological properties of proteinーdrugs by tailoring with synthetic polymers." J.Bioactive and Compatible Polymers. 3. 27-43 (1988)
• [文献書誌] M.Kimura,Y.Matsumura,Y.Miyauchi and H.Maeda: "A new tactic for the treatment of jaundice:An injectable polymerーconjugated bilirubin oxidase." Proc.Soc.Exp.Biol.Med.188. 364-369 (1988)
• [文献書誌] 前田 浩: "制癌性物質の化学修飾による効果の向上ー高分子化制癌剤ー" 蛋白質・核酸・酵素. 33. 211-216 (1988)
• [文献書誌] 前田 浩: "タンパク性医薬とプロテインテ-ライング「創薬のための分子設計」" 化学増刊. 116. 41-54 (1989)
• [文献書誌] H.Maeda and Y.Matsumura: "Tumoritropic and lymphotropic principles of macromolecular drugs." Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. 6. 193-210 (1989)
• [文献書誌] M.Kimura,Y.Matsumura,T.Konno,Y.Miyauchi and H.Maeda: "Enzymatic removal of bilirubin toxicity by bilirubin oxidase in vitro and excretion of degradation products in vivo." Proc.Soc.Exp.Biol.Med.195. 64-69 (1990)
• [文献書誌] 前田 浩: "細菌性プロテア-ゼの病原性ー分子レベルにおける多面的病因作用機構ー(総説)" 生化学. 63. 14-21 (1991)
• [文献書誌] 小嶋 祐一郎,前田 浩: "SODの高分子化学修飾とその薬理動態" 治療. 73. 47-56 (1991)
• [文献書誌] 鎌田 龍二,宮川 真一,岡村 良一,前田 浩: "難治性周辺部角膜潰瘍に対する蛋白分解酵素阻害剤オボマクログロブリンの点眼治療効果" 臨床眼科. (1991)
• [文献書誌] 稲田 祐二,前田 浩: "続タンパク質ハイブリッド これからの化学修飾;ハイブリッド型酵素医薬" 共立出版, 274 (1988)
• [文献書誌] T.Oda,T.Akaike,T.Hirano and H.Maeda (eds.O.Hayaishi,E.Niki,M.Kondo and T.Yoshikawa).: "Medical,Biochemical and Chemical Aspects of Free Radicals" Elsevier Science, 747 (1988)
• [文献書誌] K.Kitagawa,M.Matsumoto,T.Oda,H.Maeda,N.Handa,R.Fukunaga,K.Kimura and T.Kamada: "Medical,Biochemical and Chemical Aspects of Free Radicals." Elsevier Science, 665 (1988)
• [文献書誌] 前田 浩,赤池 孝章: "Cu,ZnーSODの構造,機能と治療への試み,2.ウイルス感染における病因論としての活性酸素系と持続型SODによるその治療.谷口直之編「SODの新知見」" メディカルトリビュ-ン社, 146 (1990)
• [文献書誌] 前田 浩,宮本 洋一: "DDSの開発及び実用化の現状と問題点,4.高分子医薬品と油性化製剤の特徴と問題点.嘉 悦勲編「DDS技術の進歩」" (社)日本工業技術振興協会, 232 (1991)
• [文献書誌] 前田 浩,赤池 孝章: "呼吸器疾患と活性酸素,ウイルス性肺炎における活性酸素の関与.井上正康編「活性酸素の病態と疾患」" 学会出版センタ-, (1991)
• [文献書誌] H.Maeda,M.Kimura,I.Sasaki,Y.Hirose and T.Konno: "Biochemical Application of PEG Chemistry.( M.Harris ed. )" Plenum Pub.Corp.,N.Y., in press (1991)
• [文献書誌] H.Maeda: "A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications. ( ed.M.Szycher )." Technomic Pub.Co.Inc.Lancaster,P.A., in press (1991)