マクロリド、ポリエ-テル抗生物質及び化学的ハイブリッドの合成研究

1989 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 63870088
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 米光 宰 北海道大学, 薬学部, 教授 (60001038)
• 研究分担者: 中島 範行 北海道大学, 薬学部, 教務職員 (40188959) ; 堀田 清 北海道大学, 薬学部, 助手 (50181540) ; 西田 篤司 北海道大学, 薬学部, 助手 (80130029) ; 浜田 辰夫 北海道大学, 薬学部, 助教授 (40001979)
• キーワード: マクロリド抗生物質 / ポリエ-テル抗生物質 / 保護基 / マクロラクトン閉環反応 / ウイテック・ホ-ナ-反応 / 立体配座制御

研究概要

医薬、動物薬として重要なマクロリド系およびポリエ-テル系抗生物質は、極めて複雑な化学構造を有し、人工合成困難な化合物群に属するため、新しい合成方法論確立のための格好の素材として盛んに取り上げられている。本研究では、多数の不斉中心を有するそれらの化合物を、それぞれ2つのフラグメントに分けて立体選択的に合成し、縮合して人工合成する。以下に本年度の研究成果を記す。
I.マクロリド系抗生物質の合成
1)エリスロノリドAの改良合成。セコ酸誘導体の配座をNMR解析などにより予想し、最もマクロラクトン閉環し易い基質をデザイン、合成し、改良山口法により超活性化により、室温数分で殆んど定量的に閉環する新法を開発し、エリスロノリドAの新合成法を確立した。2)カルボノリド類の合成。以前に開発したウイテック・ホ-ナ-閉環によりカルボノリドBをえ、この各種誘導体の16員環配座をNMR測定、精密分子力場計算により予測し、16員環上での反応を制御し、ロイコリド類、マリドノリド類の完全立体選択的合成に成功した。3)ランカノリドの合成。それぞれ立体選択的に合成されたフラグメントを縮合しセコ酸前駆体の合成まで到達することができた。
II.ポリエ-テル系抗生物質の合成
1)ラサロシドA、イソラサロシドAの合成。熱力学的条件下のキレ-ション制御反応による置換テトラヒドロフラン環の立体選択的閉環法によりラサロシドケトン、イソラサロシドケトンを合成し、アルド-ル縮合によりラサロシドA、イソラサロシドAの合成を完了した。2)リソセリンの合成。フラグメントの合成が完了した。

研究成果

• [文献書誌] H.Tone,Nishi,Y.Oikawa,M.Hikota,and O.Yonemitsu: "Synthetic Study of(9S)-9-Dihydroerythronolide A via Witting-Horner Coupling of C1-C6 and C7-C15 Segments." Chem.Pharm.Bull. 37. 1160-1166 (1989)
• [文献書誌] H.Tone,T.Nishi,Y.Oikawa,M.Hikota,and O.Yonemitsu: "Stereoseiective Total Synthesis of(9S)-Dihydroerythronolide Avia Coupling between the Right-Half(C1-C6)Aldehyde and the Left-Half(C7-C15)Sulphoxide." Chem.Pharm.Bull.37. 1167-1172 (1989)
• [文献書誌] K.Horita,Y.Oikawa,S.Nagato,and O.Yonemitsu: "Highly Stereocontrolled Total Synthesis of The Polyether Antibiotic Salinomycin.3.Total Synthesis of Salinomycin via Coupling of C1-C9,C10-C17,and C18-C30 Segments." Chem.Pharm.Bull.37. 1717-1725 (1989)
• [文献書誌] K.Horita,S.Nagato,Y.Oikawa,and O.Yonemitsu: "Highly Stereocontrolled Total Synthesis of the Polyether Antibiotic Salinomycin.4.Chemical Degradation of Salinomycin for the Structure Confirmation of Synthetic Key Intermediates." Chem.Pharm.Bul1. 37. 1726-1730 (1989)
• [文献書誌] M.Hikota,H.Tone,K.Horita,and O.Yonemitsu: "Stereoselective Total Synthesis of Erythronolide A via an Extremely Efficient Macrolactonization by the Modified Yamaguchi Method" J.Org.Cem.55. 7-9 (1990)
• [文献書誌] Nakajima,K.Uoto,T.Matsushima,O.Yonemitsu,H.Goto,E.Osawa: "Synthesis of 16-Membered Macrolide Aglycones,Carbonolide A,Leuconolides and Maridonolides,via Carbonolide B Type Compounds by Virtue of Completely Stereoselective Epoxidation and Reduction Based on the Conformational Control of Macrolide Rings with Protecting Groups" J.Org.Cem.30. 1129-1132 (1990)