| 研究課題/領域番号 |
63870092
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
|---|
研究代表者 |
榊原 仁作 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (70080182)
|
|---|
| 研究分担者 |
永井 慎一 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (40080212)
|
|---|
| キーワード | 強心配糖体 / プロシラリジン / プロシラリジンのディ-ルス・アルダ-反応 / 〔4+2〕環化付加 / Na^+,K^+-ATPase阻害活性 / モネンシルアミノ酸 / カチオン輸送能 |
|---|
| 研究概要 |
強心配糖体プロシラリジン(Ps)の副作用を軽減し、より安全な治療薬に改良するため、我々は不飽和ラクトンおよび糖部分の化学修飾を行ない強心作用と活性相関について研究してきたが、今回は活性アセチレンの環化付加反応によるラクトン環の修飾をしたのち修飾体の強心作用を犬腎のNa^+,K^+-ATPase阻害活性を示標として測定した。また作用機序の関連から、細胞内へのNa^+輸送能が高いモネンシンについても天然型アミノ酸で化学修飾したのち、より高い脂溶性が期待できる大環状ラクトンに変換し、カチオンとの会合定数や輸送能を測定した。
1.メチルプロピオレ-トによるラクトン環の化学修飾
Psとメチルプロピオレ-トとをディ-ルスアルダ-反応に付し生成物を分離精製したところ〔4+2〕付加体の生成は認められず、付加体が芳香化した二種の安息香酸メチル具性体が得られた。この内パラ置換体がかなり強い酵素阻害活性を示した。
2.モネンシルアミノ酸のラクトン化
先に合成したモネンシルアミノ酸のNa^+輸送能はPsと殆ど変らないのに陽性変力作用等が劣ることが判明した。これは脂溶性の低下によるのではないかと考え、モネンシルアミノ酸類をCoreyのラクトン化試薬を用いて、アミノ酸未端COOHと26位OHの間でラクトン化させた。これらラクトンは脂溶性も高くまたカチオン輸送能もPsと同程度であったため現在酵素阻害活性とモルモットの摘出乳頭筋に対するPIEを測定中である。
|
