| 研究概要 |
強心配糖体のプロシラリジン(Ps)はうつ血性心不全の優れた治療薬として繁用されているが、安全域が狭く不整脈等の副作用がある。そこで副作用を軽減するため、Psの不飽和ラクトンを化学修飾して得られた化合物に強心作用を認めたので、本研究ではさらに範囲を拡大し、オレフィニックあるいはアセチレニックジエノファイルによる化学修飾に加え糖水酸基のニトロ化も試みた。一方作用機序の関連から、強いNa^+輸送能を有するモネンシンについてもアミノ酸で化学修飾し、それらの強心作用を^<23>Na-NMRを用いて測定したNa^+の細胞内取り込み能を示標として比較した。
まずPsの糖部をニトロ化したところ5種類のOーニトロ体が得られ、^1H-NMRで置換位置を決定した。この内2′,4′ーOージニトロ体と3′ーOーニトロ体に強いNa^+、K^+ーATPase阻害活性が認められた。さらにPsとヌチルビニルケトンあるいはメチルアクリレ-トとの〔1,4〕環化付加ではそれぞれ二種の付加体が生成し、HPLCで分離したのちスペクトルで立体配置を決定した。これら付加体は高温で芳香化し、アセトフェノンあるいは安息香酸メチルへと変換される。Psとメチルプロピオレ-トとの反応では芳香化した二種の安息香酸メチルが得られた。これらの修飾体の内、アセトフェノンが強い酵素阻害活性を示したので、ニトロ体を合わせ強心作用と副作用の有無を調べている。
一方モネンシンをアミノ酸で修飾したものは、Na^+輸送能はPsと同じにもかかわらずPsと同じ生物活性を示さなかったので、分子内COOHとOH基の間でラクトン化し、脂溶性を高めたところNa^+輸送能に変化は見られなかった。そこで目下モルモットの心臓乳頭筋を用いて強心作用を検討している。
|
