サイトカイン産生性免疫微小環境の機能解析

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 免疫四次元空間ダイナミクス
• 研究課題/領域番号: 15H01153
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: サイトカイン / リンパ組織 / Tリンパ球 / Bリンパ球 / NK細胞 / 自然リンパ球 / ストローマ細胞 / 骨芽細胞

研究実績の概要

骨髄において、CAR細胞でIL-7遺伝子が破壊されるLepr-Cre IL-15cKOマウスを解析し、CAR細胞が多能性幹細胞からリンパ球までの分化を担うニッチとして働くことを明らかにした（Gomes, Hara et al, Immunity 45:1219, 2016）。CAR細胞、血管内皮細胞、血液細胞でIL-15遺伝子が破壊されるLepr-Cre、Tie2-Cre、Vav-Cre IL-15cKOマウスを解析し、血液細胞由来のIL-15がNK細胞、NKT細胞、メモリーCD8 T細胞の分化、成熟、維持に、血管内皮細胞由来のIL-15がNK細胞の成熟に関与していることを明らかにした。
胸腺において、胸腺上皮細胞と血管内皮細胞でIL-15遺伝子が破壊されるFoxn1-Cre、Tie2-Cre IL-15cKOマウスを解析し、胸腺髄質上皮細胞由来のIL-15がiNKT細胞の成熟に重要であり、特に新たに分画した2B4+ iNKT細胞の分化に必須であることを明らかにした。一方、血管内皮細胞由来のIL-15がCD8 T細胞とiNKT細胞の胸腺外移出を制御している可能性を示した。
リンパ節およびパイエル板において、細網線維芽細胞と血管内皮細胞でIL-15遺伝子が破壊されるCCL19-Cre、Tie2-Cre IL-15cKOマウスを解析し、細網線維芽細胞由来のIL-15が１型自然リンパ球の維持に必須であることを明らかにした（Gil-Cruz et al, Nat. Immunol. 17:1388, 2016）。また、血管内皮細胞、特に高内皮細静脈由来のIL-15が、T細胞の遊走に関与している可能性を示した。
肝臓において、肝細胞でIL-15遺伝子が破壊されるAlb-Cre IL-15cKOマウスを解析し、T細胞、NK細胞、NKT細胞の維持に関与していることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Kantonsspital St. Gallen/Heinrich Heine University/University of Bern, Bern(スイス、ドイツ)
  • 国名: スイス、ドイツ
  • 外国機関名: Kantonsspital St. Gallen/Heinrich Heine University/University of Bern, Bern
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Yale University/German Cancer Research Center/University of Leuven(米国、ドイツ、ベルギー)
  • 国名: 米国、ドイツ、ベルギー
  • 外国機関名: Yale University/German Cancer Research Center/University of Leuven
  • 他の機関数: 1
• [雑誌論文] Sepsis-induced osteoblast ablation causes immunodeficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Akira, S., Ikuta, K. and Takayanagi, H.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 44 ページ: 1434-1443
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thy-1+IL-7+ lymphatic endothelial cells in iBALT provide a survival niche for memory T-helper cells in allergic airway inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, K., Hirahara, K., Iinuma, T., Ichikawa, T., Suzuki, A. S., Sugaya, K., Tumes, D. J., Yamamoto, H., Hara, T., Tani-ichi, S., Ikuta, K., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 113 ページ: E2842-2851
  • DOI: 10.1073/pnas.1512600113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblastic reticular cells regulate intestinal inflammation through IL-15-mediated control of group 1 ILCs (2016)
  • 著者名/発表者名: Gil-Cruz, C., Perez-Shibayama, C., Onder, L., Chai, Q., Cupovic, J., Cheng, H., Novkovic, M., Lang, P. A., Geuking, M. B., McCoy, K. D., Abe, S., Cui, G., Ikuta, K., Scandella, E., and Ludewig, B.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 17 ページ: 1388-1396
  • DOI: 10.1038/ni.3566
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell niches produce lineage-instructive signals to control multipotent progenitor differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Gomes, A. C., Hara, T., Lim, V. Y., Herndler-Brandstetter, D., Nevius, E., Sugiyama, T., Tani-ichi, S., Schlenner, S., Richie, E., Rodewald, H., Flavell, R. A., Nagasawa, T., Ikuta, K., and Pereira, J. P.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 ページ: 1219-1231
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.11.004
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identification of bone marrow IL-7 niche critical for B lymphopoesis (2017)
  • 著者名/発表者名: 原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: The 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 芝蘭会館、京都市
  • 年月日: 2017-03-13 – 2017-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] Local function of the IL-15 niche in thymus (2016)
  • 著者名/発表者名: 崔広為、榛葉旭恒、阿部真也、朱媛博、向平妃沙、谷一靖江、原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07
• [学会発表] Identification of IL-15 niche for NK cells in bone marrow (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部真也、原崇裕、崔広為、生田宏一
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07
• [学会発表] Immunodeficiency caused by sepsis-induced osteoblast ablation (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺島明日香、岡本一男、審良静男、生田宏一、高柳広
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾市、沖縄
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07
• [学会発表] 骨髄におけるリンパ球分化を制御するIL-7産生ストローマ細胞の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原崇裕、生田宏一
  • 学会等名: 第26回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 延暦寺会館、大津市
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-20
• [備考] 多能性造血前駆細胞からリンパ球までの分化を方向付ける骨髄ニッチの同定
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-1160/