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2015 年度 実績報告書

時計遺伝子NFIL3によるリンパ組織形成メカニズムの解明

公募研究

研究領域免疫四次元空間ダイナミクス
研究課題/領域番号 15H01162
研究機関東京理科大学

研究代表者

久保 允人  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (40277281)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
キーワードリンパ組織形成 / 免疫システム / 発生・分化
研究実績の概要

我々はこれまでのT細胞に焦点を当てた研究から、時計遺伝子として知られる転写因子E4BP4/NFIL-3が、過剰な免疫反応を沈静化する働きを持つことを報告した(Nature Immunology 2011)。この分子を欠くマウスは、腸管内に存在するリンパ組織であるパイエル板の数が激減していた。このパイエル板に与える影響は、Lymphoid tissue inducer (LTi)の発生過程に障害があることを明らかにした。また、E4BP4/NFIL-3の欠損は腸管内に主に分布する3型自然リンパ球(ILC3)の発生過程でも鍵となる分子として働いていることが分かった。ILCはサイトカインの産生パターンの違いによって、ILC1, ILC2, ILC3に分類できる。E4BP4/NFIL-3は、NK細胞の分化に加え、ILC1とILC2の分化過程,特に初期分化過程において必須の分子であることを見いだした。さらに、エピジェネティックな解析から、E4BP4/NFIL-3はId2遺伝子に結合することで、その発現制御によりILCの初期分化課程を制御していることを明らかにした(Cell Report 2015)。
一方、肺など末梢組織ではE4BP4欠損下でもILC2細胞が存在していた。ところが、E4BP4欠損マウスではシステインプロテアーゼで誘導されるアレルギー性気道炎症が完全に消失していた。この肺に存在するILC2細胞では、気道炎症時に起こるIL-5, IL-13の産生やIL-33受容体の発現、機能マーカー分子KLRG1の発現が減弱していた。このことから、末梢組織に分布するILC2細胞の分化はE4BP4への依存性が低いが、その機能発現において必須の分子となることが見いだされた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

レポーターマウスとE4BP4欠損マウスとの掛け合わせなど、順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

肺に存在するILC2において、E4BP4はその機能を制御する分子となることが,これまでの実験結果から想定される。そこで、次年度からは、E4BP4が調節する標的遺伝子を明らかにするため、ILC2の遺伝子発現解析を進めるとともに、E4BP4の下流に位置する標的遺伝子の同定を行っていく。先行研究からE4BP4が持つDNA結合配列とGATA3が持つ結合配列には相同性があることが知られる。また、E4BP4の主な標的遺伝子であるIL-13のプロモーター領域には、E4BP4のみならず,GATA3も結合できる。そこで,ChIP解析や発現解析を組み合わせることにより、E4BP4とGATA3の関係を明らかにしていく。

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 10件、 謝辞記載あり 1件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 7件、 招待講演 11件)

  • [雑誌論文] CRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage2016

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi A, Badr M.E.S, Miyauchi K, Ishihara C, Onishi R, Guo Z, Sasaki Y, Ike H, Takumi A, Tsuji NM, Murakami Y, Katakai T, Kubo M, Saito T
    • 雑誌名

      J. Exp. Med

      巻: 213(1) ページ: 123-38

    • DOI

      10.1084/jem.20150519

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Oncolytic reovirus synergizes with chemotherapeutic agents to promote cell death in canine mammary gland tumor2016

    • 著者名/発表者名
      Igase M, Hwang CC, Kambayashi S, Kubo M, Coffey M, Miyama TS, Baba K, Okuda M, Noguchi S, Mizuno T
    • 雑誌名

      Can J Vet Res

      巻: 80(1) ページ: 21-31

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] High affinity IgM(+) memory B cells are generated through a germinal center-dependent pathway2015

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, Tashiro Y, Murakami A, Nishimura M, Shimizu T, Kubo M, Burrows PD, Azuma T
    • 雑誌名

      Mol Immunol

      巻: 68(2 Pt C) ページ: 617-27

    • DOI

      10.1016/j.molimm.2015.10.003

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] PU.1 Suppresses Th2 Cytokine Expression via Silencing of GATA3 Transcription in Dendritic Cells2015

    • 著者名/発表者名
      Yashiro T, Kubo M, Ogawa H, Okumura K, Nishiyama C
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 10(9) ページ: e0137699

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0137699

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TCF-1 and LEF-1 help launch the T(FH) program2015

    • 著者名/発表者名
      Kubo M
    • 雑誌名

      Nat Immunol

      巻: 16(9) ページ: 900-1

    • DOI

      10.1038/ni.3254

    • 査読あり
  • [雑誌論文] An Interleukin-33-Mast Cell-Interleukin-2 Axis Suppresses Papain-Induced Allergic Inflammation by Promoting Regulatory T Cell Numbers2015

    • 著者名/発表者名
      Morita H, Arae K, Unno H, Miyauchi K, Toyama S, Nambu A, Oboki K, Ohno T, Motomura K, Matsuda A, Yamaguchi S, Narushima S, Kajiwara N, Iikura M, Suto H, McKenzie AN, Takahashi T, Karasuyama H, Okumura K, Azuma M, Moro K, Akdis CA, Galli SJ, Koyasu S, Kubo M, Sudo K, Saito H, Matsumoto K, Nakae S.
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 43(1) ページ: 175-86

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2015.06.021

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Notch signaling enhances FcεRI-mediated cytokine production by mast cells through direct and indirect mechanisms2015

    • 著者名/発表者名
      Nakano N, Nishiyama C, Yagita H, Hara M, Motomura Y, Kubo M, Okumura K, Ogawa H
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 194(9) ページ: 4535-44

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1301850

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Zinc-binding metallothioneins are key modulators of IL-4 production by basophils2015

    • 著者名/発表者名
      Ugajin T, Nishida K, Yamasaki S, Suzuki J, Mita M, Kubo M, Yokozeki H, Hirano T
    • 雑誌名

      Mol Immunol

      巻: 66(2) ページ: 180-8

    • DOI

      10.1016/j.molimm.2015.03.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] NFIL3 orchestrates the emergence of common helper innate lymphoid cell precursors2015

    • 著者名/発表者名
      Xu W, Domingues RG, Fonseca-Pereira D, Ferreira M, Ribeiro H, Lopez-Lastra S, Motomura Y, Moreira-Santos L, Bihl F, Braud V, Kee B, Brady H, Coles MC, Vosshenrich C, Kubo M, Di Santo JP, Veiga-Fernandes H
    • 雑誌名

      Cell Rep

      巻: 10(12) ページ: 2043-54

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2015.02.057

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Helios Enhances Treg Cell Function in Cooperation With FoxP32015

    • 著者名/発表者名
      Takatori H, Kawashima H, Matsuki A, Meguro K, Tanaka S, Iwamoto T, Sanayama Y, Nishikawa N, Tamachi T, Ikeda K, Suto A, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Kubo M, Hori S, Nakajima H
    • 雑誌名

      Arthritis Rheumatol

      巻: 67(6) ページ: 1491-502

    • DOI

      10.1002/art.39091

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 新たなアレルギー発症メカニズム2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 51(6) ページ: 526-531

  • [雑誌論文] 好塩基球による免疫応答制御2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 雑誌名

      感染・炎症・免疫

      巻: 45-2 ページ: 63-67

  • [学会発表] Humoral Immunity against Influenza virus infection2015

    • 著者名/発表者名
      KUBO Masato
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology (JSI)
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Most of the CD8+TIL are tumor-reactive in spontaneously regressing or progressing murine gastric cancer2015

    • 著者名/発表者名
      NAGAOKA Koji, HOSOI Akihiro, MATSUSHITA Hirokazu, KUBO Masato, TAKEDA Kazuyoshi, KAKIMI Kazuhiro
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology (JSI)
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20
    • 国際学会
  • [学会発表] Germinal centers and follicular helper T cells are dispensable for a protective antibody response to acute influenza A virus infection2015

    • 著者名/発表者名
      MIYAUCHI Kosuke, SUGIMOTO-ISHIGE Akiko, TAKAHASHI Yoshimasa, HASEGAWA Hideki, TAKEMORI Toshitada, KUBO Masato
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology (JSI)
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20
    • 国際学会
  • [学会発表] Pathogenic effect of PM2.5 and nanoparticle in Lung inflammation2015

    • 著者名/発表者名
      THARMALINGAM Jayaraman, MIYAUCHI Kosuke, KUBO Masato
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology (JSI)
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20
    • 国際学会
  • [学会発表] Innate and acquired immunity in influenza virus infection2015

    • 著者名/発表者名
      KUBO Masato
    • 学会等名
      2015 Fall Conference of The Korean Association of the Immunologists
    • 発表場所
      Sejong University Convention Center(Soul, Korea)
    • 年月日
      2015-11-12 – 2015-11-13
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Innate and acquired immunity in influenza virus infection2015

    • 著者名/発表者名
      KUBO Masato
    • 学会等名
      International Symposium on Allergy and Inflammation 2015
    • 発表場所
      大洗パークホテル(茨城県東茨城郡)
    • 年月日
      2015-10-29 – 2015-10-30
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アレルギーにおける白血球・リンパ球の役割2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 学会等名
      鹿児島呼吸器セミナー
    • 発表場所
      鹿児島大学(鹿児島県鹿児島市)
    • 年月日
      2015-09-15
    • 招待講演
  • [学会発表] Host defense mechanisms against Influenza virus infection2015

    • 著者名/発表者名
      KUBO Masato
    • 学会等名
      International Symposium of Center for Animal Disease Model (CADMIS) 2015
    • 発表場所
      学士会館(東京都千代田区)
    • 年月日
      2015-07-21
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 転写因子E4BP4と自然リンパ球によるアレルギー性気道炎症の制御2015

    • 著者名/発表者名
      KUBO Masato
    • 学会等名
      第80回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 発表場所
      東京工業大学(東京都目黒区)
    • 年月日
      2015-07-17
    • 招待講演
  • [学会発表] 皮膚の恒常と炎症の制御2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 学会等名
      第22回四国四大学皮膚科研究会
    • 発表場所
      ザ クラウンパレス新阪急高知(高知県高知市)
    • 年月日
      2015-07-11
    • 招待講演
  • [学会発表] インフルエンザ感染における気道炎症制御と抗体産生制御について2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 学会等名
      ヘルスバイオサイエンス研究部 免疫学セミナー
    • 発表場所
      徳島大学(徳島県徳島市)
    • 年月日
      2015-07-10
    • 招待講演
  • [学会発表] マスト細胞・好塩基球欠損マウスシステムの構築とサイトカイン産生能2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 学会等名
      第64回日本アレルギー学会学術大会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
    • 年月日
      2015-05-28
    • 招待講演
  • [学会発表] 転写因子E4BP4 と自然リンパ球によるアレルギー性気道炎症の制御2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 学会等名
      第64回日本アレルギー学会学術大会
    • 発表場所
      グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
    • 年月日
      2015-05-26
    • 招待講演
  • [学会発表] アレルギー性気道炎症における自然免疫細胞2015

    • 著者名/発表者名
      久保允人
    • 学会等名
      SCIENCE in Shinagawa
    • 発表場所
      ガーデンシティ品川(東京都港区)
    • 年月日
      2015-04-18
    • 招待講演

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公開日: 2017-01-06  

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