|
T細胞が活性化する際、T細胞は抗原提示細胞と共に「免疫シナプス」を作り、抗原ペプチドとMHCの情報をT細胞受容体(TCR)から受け取る。免疫シナプスは、TCRとその下流のシグナル伝達分子から成るシグナルソーム「TCRマイクロクラスター」で構成され、TCRマイクロクラスターは活性化の単位として機能する。本課題研究では、活性化シグナルの単位でもあるTCRマイクロクラスターが、抑制性のシグナルソームとしても機能し、TCRとその下流のシグナル伝達分子のインターナリゼーションと分解に重要であることを目的としている。昨年度まで、TCRのインターナリゼーションに必要なE3ユビキチンリガーゼCblファミリ－分子を可視化し、①Cbl-bがTCRと共にマイクロクラスターを形成すること、②TCRマイクロクラスターにユビキチン修飾が起こっていること、③ユビキチン修飾はシグナル伝達やエンドサイトーシスを示唆するリジン63連鎖の結合様式を示すこと、などを明らかにした。本年度、新たにTCRのエンドサイトーシス関連分子であるクラスリン軽鎖、ダイナミン、エンドサイトーシス蛋白EPS15の挙動をイメージングしたところ、全てがTCRマイクロクラスターに共局在することが分かった。しかし、どの分子もCbl依存的であるかは明らかでなく、Cbl-b遺伝子欠損マウスから調整したT細胞を用いた場合も、野生型との差違は認めなかった。よって、今後、詳細なイメージング解析によって、TCRシグナルの終焉とCbl-エンドサイトーシス関連分子との機能の共通性、独立性、補完性の検討を行い、T細胞を抑制的に制御するシグナルソームの実体解明の継続的研究を進める。
|
