インフルエンザウィルスの認識と応答

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤
• 研究課題/領域番号: 15H01267
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 久保 允人 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (40277281)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: インフルエンザ / ウイルス / 1分子解析

研究実績の概要

インフルエンザウイルス感染症において肺炎は主要な死因の一つであるが、その発症機序については不明な部分が多い。インフルエンザウイルスは肺胞上皮細胞やマクロファージで増殖し、NK細胞、マクロファージ、好中球が主な自然免疫担当細胞と考えられてきた。ところが、この肺炎症はマスト細胞の存在に依存することが、ジフテリアトキシン投与によりマスト細胞を除去できるMas-TRECKマウスシステムを用いて証明された。マスト細胞は細胞内にヒスタミンなどを含む多くの顆粒を保有し、脱顆粒によりアレルギー症状を引き起こす肺にも数多く分布する自然免疫細胞である。RNAsequencingによりウイルス感染後の遺伝子プロファイルを解析したところ、Mas-TRECKマウス由来のマクロファージでは、RIG-IやMxなどを含む抗ウイルス性遺伝子の発現が減弱しており、これに伴い肺への炎症性細胞の浸潤や出血の低下が観察された。同様の発現解析を自然免疫細胞ごと経時的に解析したところ、膜結合型セリンプロテアーゼTMPRSS2の発現がマスト細胞特異的に上昇していた。この酵素はウイルスのヘムアグルチニン（HA）を壊裂しウイルス増殖を促すことが知られている。このことからマスト細胞が感染初期におけるウイルス増殖を規定する可能性を想定したところ、マスト細胞の有無とウイルス増殖には高い相関が認められた。しかしながらマスト細胞由来のTMPRSS2が直接ウイルスの増殖を規定する機構の存在は証明できなかった。一方、トリプターゼは、マスト細胞特異的なプロテアーゼとして知られている。この酵素はTMPRSS2同様、HAを壊裂可能であることが証明されたことから、マスト細胞によるウイルス増殖は、トリプターゼによって規定されうることが明らかになり、これまで知られていなかったマスト細胞の新たな機能が明らかにされた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Innate and adaptive type 2 immunity in lung allergic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M
  • 雑誌名: Immunolgical Review 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/imr.12557
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Basophil-derived interleukin-4 promotes epicutaneous antigen sensitization concomitant with the development of food allergy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hussain M, Borcard L, Walsh KP, Pena Rodriguez M, Mueller C, Kim BS, Kubo M, Artis D, Noti M
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.02.035
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] E3 ubiquitin ligases SIAH1/2 regulates hypoxia-inducible factor 1(HIF1)-mediated TH17 cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui-Hasumi A, Sato Y, Uto-Konomi A, Yamashita S, Uehori J, Yoshimura A, Yamashita M, Asahara H, Suzuki S, Kubo M
  • 雑誌名: Int.Immunol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differences in the importance of mast cells, basophils, IgE and IgG, versus CD4± T cells and ILC2 cells, in primary and secondary immunity to Strongyloides venezuelensis (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukai K, Karasuyama H, Kabashima K, Kubo M, Galli SJ
  • 雑誌名: Infect Immun 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1128/IAI.00053-17
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL4 from T Follicular Helper Cells Downregulates Antitumor Immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirota H, Klinman DM, Ito SE, Ito H, Kubo M, Ishioka C
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 5（1） ページ: 61-71
  • DOI: 10.1158/2326-6066
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allergin-1 inhibits TLR2-mediated mast cell activation and suppresses dermatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki S, Tahara-Hanaoka S, Shibagaki S, Miyake S, Imai M, Shibayama S, Kubo M, Shibuya A
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 28（12） ページ: 605-609
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mathematical modeling of atopic dermatitis reveals “double switch” mechanisms underlying 4 common disease phenotypes (2016)
  • 著者名/発表者名: Domínguez-Hüttinger E, Christodoulides P, Miyauchi K, Irvine AD, Okada-Hatakeyama M, Kubo M, Tanaka RJ
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.10.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective neutralizing influenza antibody response in the absence of T follicular helper cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi K, Sugimoto-Ishige A, Harada Y, Adachi Y, Usami Y, Kaji T, Inoue K, Hasegawa H, Watanabe T, Hijikata A, Fukuyama S, Maemura T, Okada-Hatakeyama M, Ohara O, Kawaoka Y, Takahashi Y, Takemori T, Kubo M
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 17（12） ページ: 1447-1458
  • DOI: 10.1038/ni.356
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperactivation of JAK1 tyrosine kinase induces stepwise, progressive pruritic dermatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Fukada T, Nishida K, Nakayama M, Matsuda M, Miura I, Dainichi T, Fukuda S, Kabashima K, Nakaoka S, Bin BH, Kubo M, Ohno H, Hasegawa T, Ohara O, Koseki H, Wakana S, Yoshida H
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 126（6） ページ: 2064-76
  • DOI: 10.1172/JCI82887
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Role of T follicular helper (Tfh) and Th1 cells in anti-viral immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo Msaato
  • 学会等名: 7th International Workshop of Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: Shiran Kaikan, Kyoto University, Kyoto
  • 年月日: 2017-03-13 – 2017-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] New therapeutic approach for atopic dermatitis (AD) using comprehensive analysis and system biology (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo Masato
  • 学会等名: 2017 INTERNATIONAL BIOMEDECAL INTERFACE SYMPOSIUM
  • 発表場所: Taipei Medical University, Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2017-03-04 – 2017-03-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Essential role of E4BP4 in effector function of lung ILC2 (2016)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI Narumi, OMI Ai, MIYAUCHI Kosuke, KUBO Masato
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Okinawa Convention Center, Laguna Garden Hotel(Okinawa)
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] IFNg and IL-6-dependent production of influenza virus specific IgA (2016)
  • 著者名/発表者名: MIYAUCHI Kosuke, TAKEMORI Toshitada, KUBO Masato
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Okinawa Convention Center, Laguna Garden Hotel(Okinawa)
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
  • 国際学会
• [学会発表] Role of T follicular helper (TFH) in humoral immunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo Masato
  • 学会等名: The 13th International Workshop on Autoantibodies and Autoimmunity (IWAA2016)
  • 発表場所: The Westin Miyako Kyoto(Kyoto)
  • 年月日: 2016-10-11 – 2016-10-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] サイトカインシグナルと皮膚恒常性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: NEXT Lecture Meeting in Chiba
  • 発表場所: 千葉大学(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2016-10-05 – 2016-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] インフルエンザウイルスに対するT細胞依存性抗体産生制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: ウイルス研究の潮流
  • 発表場所: 京都大学(京都府)
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-21
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫疾患における細胞内シグナル伝達・サイトカインの基礎から応用へ (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: Cytokine Network Seminar ～免疫シグナル伝達の解明・進展～
  • 発表場所: 大阪大学(大阪府)
  • 年月日: 2016-08-03 – 2016-08-03
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギーにおける自然免疫と獲得免疫のクロストーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム (東京)
  • 年月日: 2016-06-18 – 2016-06-18
  • 招待講演