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本事業で研究代表者は、新たに同定した精神疾患発症脆弱性分子が如何にして神経ネットワーク形成やシナプス形態・伝達機能を制御するかについて解析することで、新たなマイクロエンドフェノタイプの創出を目指した。具体的には神経発生における統合失調症疾患発症脆弱性分子の機能を明らかにするべく、遺伝子の過剰発現および発現抑制実験を行った。細胞レベルにおいてARHGAP10(RhoA活性化因子）やRAPGEF1（Rap1活性化因子）を含む精神疾患発症脆弱性分子が神経樹状突起形成やシナプス機能に関与していることを見出した。個体レベルでは、統合失調症患者のゲノム情報を勘案して作製したARHGAP10疾患モデルマウスでは、内在性のRhoGAP活性が低下していること、大脳基底核においてRap1シグナルが情動行動を制御していることを見出した。これらの結果は、低分子量G蛋白質RhoAやRap1の制御シグナルが精神疾患の分子病態に関与していることを示唆した。また研究代表者は統合失調症患者で認められた稀なNDE1ミスセンスアリル(NDE1-S214F)に着目して解析を行った。ゲノム編集技術を用いて当該疾患アリルを有するNde1遺伝子改変マウスを作製し、野生型NDE1およびS214F変異体の免疫沈降および質量分析からNDE1-S214変異で結合が低下するNDE1相互作用分子を20種類以上同定した。同定されたNDE1相互作用分子の多くは細胞骨格制御分子であったことから、NDE1が関わる統合失調症病態には細胞骨格の制御プロセスが関連していることが示唆された。本事業で疾患との関連が示唆された細胞内シグナルは有力なマイクロエンドフェノタイプの有力な候補であると期待される。
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