公募研究
社会的挫折や孤独から受けるストレスは抑うつ、不安亢進など情動変容を誘導し、精神疾患の危険因子となる。我々は、マウスの反復社会挫折ストレスによる情動変化に、活性化されたミクログリアに由来する炎症関連分子が重要であることを示してきた。しかしストレスによるミクログリア活性化の機序や役割は不明であった。第一期公募研究では、マウスの反復ストレスによる情動変化に自然免疫分子が重要であることを示し、その作用にミクログリア活性化が関わることを示唆した。第二期公募研究では、反復ストレスにおける自然免疫分子の作用点を確定し、反復ストレスにより活性化されたミクログリアが神経細胞の機能形態変化を促す分子機序とその情動変化との関連を調べる。さらに、反復ストレスによる情動変化を促す自然免疫分子の活性化因子の同定を試みる。以上の研究により、ストレスによる情動変化における自然免疫分子の作用と活性化機序に迫る。本年度は、反復ストレスによる情動変化の消失している自然免疫分子の欠損マウスの内側前頭前皮質に野生型のミクログリアを移植することで、自然免疫分子依存的に情動行動が回復することを見出した。さらに、独自に開発した脳領域かつミクログリア選択的な遺伝子発現抑制法を用い、内側前頭前皮質のミクログリアで発現する自然免疫分子が反復ストレスによる情動変化に必須であることを示した。反復ストレスにより特定の脳領域のミクログリアで発現制御される遺伝子群を網羅的に同定し、その遺伝子群の一部がミクログリア細胞株でも自然免疫分子により発現制御されることを確かめた。また、自然免疫分子欠損マウスでの情動異常に寄与する神経細胞集団を同定するため、神経細胞の活動を選択的に制御する薬理遺伝学的手法を立ち上げた。
2: おおむね順調に進展している
当初の当該年度の研究計画では、反復ストレスによる情動変化を担う自然免疫分子の作用点を同定し、反復ストレスにより自然免疫分子依存的にミクログリアに誘導される遺伝子群の同定を通じて、神経細胞の機能形態へのミクログリア活性化の働きを調べることを主眼としていた。「研究実績の概要」の通り、本研究で独自に開発したミクログリアの機能や遺伝子発現の制御法を用いて、内側前頭前皮質のミクログリアにおいて自然免疫分子が反復ストレスによる情動変化を促すことを示した。また、反復ストレスにより特定の脳領域のミクログリアで自然免疫分子を介して発現制御される遺伝子群を同定している。以上の理由から、本研究はおおむね順調に進展していると考えられている。
本年度に同定した反復ストレスによるミクログリアでの遺伝子発現プロファイルをもとに、引き続き、反復ストレスにより活性化されたミクログリアが神経細胞の機能形態変化を促すメカニズムを調べる。ミクログリア発現分子の機能や発現制御を培養ミクログリア細胞で調べ、同様の現象が反復ストレスを受けた脳内でも見られるかを調べる。また、反復ストレスや神経細胞の活動操作により既存の自然免疫分子リガンドが変化するかを調べ、機能阻害実験などを行うことで、反復ストレスによる情動変化、神経細胞の機能形態変化、ミクログリア活性化への関与に迫りたい。
すべて 2016 2015 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 8件) 図書 (1件)
PLoS One
巻: 10 ページ: e0144677
10.1371/journal.pone.0144677
Kobe J Med Sci
巻: 61 ページ: E54-63
巻: 10 ページ: e0139045
10.1371/journal.pone.0139045
Genes Cells
巻: 20 ページ: 695-705
10.1111/gtc.12263
J Vet Med Sci
巻: 77 ページ: 1207-1215
10.1292/jvms.15-0188
