ストレス性精神疾患モデル動物における痛み情動回路の制御機構とその応用

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 15H01295
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 渡部 文子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00334277)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 情動 / 不安障害 / 痛み / 扁桃体 / 腕傍核

研究実績の概要

心的外傷後ストレス（PTSD）などの不安障害や気分障害は情動制御の破綻であり、その発症機構と治療法開発は現代のストレス社会にとって急務である。我々はこれまで、情動を担う扁桃体の中心核外包部に痛み信号を直接入力する橋の腕傍核 (lPB) に着目し、強い恐怖記憶形成後には顕著なlPB増強とその後弱い刺激により情動障害を示し、ある種の不安障害モデルとなることを見出した。これらの知見は、疾患に伴う情動障害にlPB増強による痛み負情動の破綻が関与し、lPB可塑性破綻がマイクロ病態シナプスの本態であることを示唆する。そこで本研究では、個体レベルで痛み直接回路の神経可塑性を光遺伝学的に誘導・介入し、情動障害の誘導および破綻した恐怖記憶を再制御することまでを狙う。さらに光誘発性電気生理解析により病態シナプスの分子機構を解明する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

個体レベルでlPBの薬理学的抑制により、情動記憶の形成が障害されることを見出した。さらに、lPBにチャネルロドプシンを発現させ扁桃体のプレシナプス特異的光刺激により、「痛み」刺激無しで人工的な恐怖記憶を作ることに成功した。この結果は直接経路の刺激が痛み信号となりうることを示唆する。これらの結果から、従来着目されてきた視床・皮質を介した経路による恐怖記憶制御に加えて、新たに、lPBを起始核とする直接経路による恐怖記憶の制御機構を明らかにした。

今後の研究の推進方策

恐怖記憶制御におけるlPB可塑性の生理的意義を解明するために、光遺伝学的にlPBの可塑性を人工的に操作・介入し、その情動行動および記憶制御機構の変化を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Synaptic and network consequences of monosynaptic nociceptive inputs of parabrachial nucleus origin in the central amygdala. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimura, Y.K., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 巻: 115 ページ: 2721-2739
  • DOI: 10.1152/jn.00946.2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced long-term potentiation in mature rats with a history of cryptogenic infantile spasms. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, M., Takahashi, Y., Watabe, A.M., Kato, F.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 57 ページ: 495-505
  • DOI: 10.1111/epi.13315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SAD-B Kinase regulates presynaptic vesicular dynamics at hippocampal Schaffer collateral synapses and affects contextual fear memory. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watabe, A.M., Nagase, M., Hagiwara, A., Hida, Y., Tsuji, M., Ochiai, T., Kato, F., Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 136 ページ: 36-47
  • DOI: 10.1111/jnc.13379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The lateral parabrachial nucleus is actively involved in the acquisition of fear memory in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, M., Ito, M., Nagase, M., Sugimura, Y.K., Takahashi, Y., ※ Watabe, A.M. , Kato, F.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 8:22 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0108-z.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 痛み情動回路による恐怖記憶の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部文子
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] 侵害受容扁桃体における痛み情動回路の制御機構とその破綻 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡部文子
  • 学会等名: 包括脳冬のシンポジウム「新学術領域合同若手シンポジウム」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-12-17 – 2015-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] 侵害受容扁桃体による情動記憶の制御. (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡部文子
  • 学会等名: 平成27年度生理研研究会「情動の多次元的理解に基づく行動原理の探求」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2015-10-07 – 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Synaptic inputs from the lateral parabrachial nucleus to the central amygdala is actively involved in acquisition of fear memory. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watabe, A.M., Ito, M., Sato, M., Sugimura, Y.K., Takahashi, Y., Kato, F.
  • 学会等名: Gordon research conference “Amygdala in Health and Disease”
  • 発表場所: Easton, 米国
  • 年月日: 2015-08-02 – 2015-08-07
  • 国際学会