PACAP高発現マウスを用いたPTSD脆弱性のマイクロエンドフェノタイプ

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 15H01298
• 研究機関: 国立遺伝学研究所
• 研究代表者: 小出 剛 国立遺伝学研究所, 系統生物研究センター, 准教授 (20221955)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: マウス / 野生系統 / ヘテロジニアスストック / 選択交配 / テームネス / 量的形質

研究実績の概要

ヒトにおけるストレス感受性には個人差があることが分かっており、その背景には環境要因に加えて遺伝的要因も強く関わっていると考えられている。日本産野生マウス系統であるMSMは、実験用系統であるC57BL/6J (B6)と比較して、極度に高い不安様行動と恐怖反応を示すことから、その遺伝的基盤を解明することで、ヒトのストレス感受性や不安の個人差に関わる遺伝的基盤の理解に結びつけられるのではないかと期待される。詳細な遺伝学的解析により、その責任遺伝子が、動物のストレス応答に重要な役割を果たす下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）をコードするAdcyap1遺伝子であることを見出した。MSMとB6系統由来のPACAP遺伝子は、タンパク質コード領域には多型が無いが、視床下部領域における発現量はMSMに由来する遺伝子で有意に高く、またPACAP遺伝子転写産物のスプライシングパターンにもMSMに特徴的なスプライシングバリアントの増加がみられた。バリアントの5’非翻訳領域にレポーター遺伝子であるルシフェラーゼ遺伝子をつないで行った発現解析の結果、MSMタイプのバリアントが最も高い翻訳効率を示すことが分かった。更にこのPACAPの高発現とスプライシングパターンには遺伝子イントロン内の２塩基繰り返し配列多型が関与していることが分かった。そこで、ゲノム編集によりB6にMSM型の変異を導入すると、遺伝子発現パターンがMSM様に変化することが分かった。このことから、PACAP遺伝子内の２塩基繰り返し配列多型により高発現とスプライシングの変化が生じ、それによりPACAPの増加が生じることで不安様行動が増加することが分かった。また、このPACAP髙発現マウスでは、恐怖条件付け学習後の恐怖記憶の消去が効率よくできないことから、PACAPの高発現とPTSDとの関連を指示する結果が得られた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pup exposure facilitates retrieving behavior via the oxytocin neural system in female mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe, S., Tsuneoka, Y., Takahashi, A., Ooyama, R., Watarai, A., Maeda, S., Honda, Y., Nagasawa, M., Mogi, K., Nishimori, K., Kuroda, M., Koide, T., Kikusui, T.
  • 雑誌名: Psychoneuroendocrinology 巻: 79 ページ: 20-30
  • DOI: 10.1016/j.psyneuen.2017.01.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspr3-deficient mice exhibit low motor learning during the early phase of the accelerated rotarod task. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata, H., Takahashi, A., Shimoda, Y., Koide, T.
  • 雑誌名: PLoS ONE, 巻: 11 ページ: e0147887.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147887
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell adhesion molecule Caspr3 is expressed in the mouse basal ganglia during early postnatal stages (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirata, H., Umemori, J., Yoshioka, H., Koide, T., Watanabe, K., Shimoda, Y.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 94 ページ: 74-89
  • DOI: 10.1002/jnr.23670
  • 査読あり
• [学会発表] Symposium “動物とヒトの繋がりに関わる行動および遺伝のメカニズム” (2016)
  • 著者名/発表者名: 小出剛
  • 学会等名: 行動遺伝学研究会「個体の繋がりの分子進化研究」
  • 発表場所: Mishima, Japan
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-14
• [学会発表] Oral “野生由来マウスの活用術” (2016)
  • 著者名/発表者名: 小出剛
  • 学会等名: 第25回 日本行動神経内分泌研究会
  • 発表場所: Atami, Japan
  • 年月日: 2016-09-13 – 2016-09-15
• [学会発表] Oral “長鎖一本鎖オリゴを用いたノックイン動物作製法の開発” (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉見一人、今井悠二、田邉彰、真下知士、小出剛
  • 学会等名: The 88th Annual Meeting of the Genetics Society of Japan
  • 発表場所: Mishima, Japan
  • 年月日: 2016-09-07 – 2016-09-10
• [学会発表] Oral “Selection mappingおよび関連解析によるマウス従順性関連遺伝領域の同定” (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本悠貴、西野譲、中岡博史、後藤達彦、小出剛
  • 学会等名: The 88th Annual Meeting of the Genetics Society of Japan
  • 発表場所: Mishima, Japan
  • 年月日: 2016-09-07 – 2016-09-10
• [学会発表] Oral “Expression diversity and genetic variation of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) gene in mouse” (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanave, A., Koide T.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] Poster “Behavioral and neurological bases of tameness in selection groups of wild-derived heterogeneous stock” (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagayama, H., Matsumoto, Y., Goto, T., Koide T.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] Poster “Genetic variation and expression diversity of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) gene in mouse” (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide T., Tanave A.
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-03 – 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] Poster “High expression of PACAP gene and the molecular mechanism found in wild-mouse strain showing elevated anxiety-like behavior” (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanave A., Koide T., Sumiyama, K., Takahashi, A.
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-03 – 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] Hunting genetic factors associated with high anxiety-like behavior in wild mouse strain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koide T.
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-02 – 2016-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] Oral “野生由来マウスヘテロジニアスストックの選択交配によりみられる従順性の解析” (2016)
  • 著者名/発表者名: 永山博通、松本悠貴、後藤達彦、小出剛
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of Japanese Association for Animal Science
  • 発表場所: Kawasaki, Japan
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [学会発表] Oral “野生ハツカネズミの下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACA)遺伝子における正の自然選択” (2016)
  • 著者名/発表者名: 田邉彰、小出剛
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of Japanese Association for Animal Science
  • 発表場所: Kawasaki, Japan
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [学会発表] Oral “マウスの従順性行動に関わる遺伝子座とイヌの家畜化との関連” (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本悠貴、西野譲、後藤達彦、小出剛
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of Japanese Association for Animal Science
  • 発表場所: Kawasaki, Japan
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [学会発表] Oral “マウス・ラットにおける長鎖一本鎖オリゴを用いた効率的なノックイン” (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉見一人、今井悠二、田邉彰、真下知士、小出剛
  • 学会等名: The 63rd Annual Meeting of Japanese Association for Animal Science
  • 発表場所: Kawasaki, Japan
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [図書] マウス表現型解析スタンダード (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉見一人、小出剛 編集 伊川正人、高橋智、若菜茂晴
  • 総ページ数: 345（29-35）
  • 出版者: 羊土社