超解像で可視化するシナプスナノドメインに着目した精神病態表現型解析

2015 年度 実績報告書

• 研究領域: マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出
• 研究課題/領域番号: 15H01299
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 優子 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 准教授 (40416186)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: シナプス / 超解像顕微鏡 / 精神神経疾患 / グルタミン酸受容体 / AMPA受容体 / NMDA受容体

研究実績の概要

NMDA仮説に代表されるように、統合失調症など精神疾患の病態はシナプス機能異常と密接に関連していると推測されるが、これに基づく定量的なエンドフェノタイプは確立していない。一方、統合失調症様の精神症状を亜急性に生じる免疫介在性脳炎は、患者自己抗体がNMDA受容体やLGI1など脳内シナプスの抗原蛋白質に直接作用して発症する。したがって、免疫介在性脳炎自己抗体が惹起するシナプスの変容は、精神疾患におけるマイクロエンドフェノタイプを反映するものと考えられる。本研究では、申請者らが最近開発したシナプスナノドメイン可視化法およびグルタミン酸受容体マッピング法により、免疫介在性脳炎自己抗体が惹起するシナプスの構造的、機能的変化を捉え、精神病態におけるシナプス変容の新しい評価法を確立することを目指す。今年度は、１解析対象となる精神症状と関連する自己抗体種を絞り込んだ。また、２超解像顕微鏡を用いたシナプスナノドメイン可視化法およびグルタミン酸受容体マッピング法の特異性を検討し、またヒト自己抗体存在下など本手法の適用条件を広げるため、改良方策を検討した。さらに、シナプスナノドメインの生理的変容を制御すると考えられる候補分子を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記のように、免疫介在性脳炎自己抗体が惹起するシナプスの構造的、機能的変化の超解像可視化について、計画を進めるために必須の１精神病態関連自己抗体を得て、また２シナプスナノドメイン評価法を改良した。

今後の研究の推進方策

現在まで順調に進捗しており、来年度も目標達成に向けて、当初の計画どおりに研究を進める。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Francisco
• [国際共同研究] University of Helsinki(Finland)
  • 国名: フィンランド
  • 外国機関名: University of Helsinki
• [雑誌論文] Dysfunctional ADAM22 implicated in progressive encephalopathy with cortical atrophy and epilepsy (2016)
  • 著者名/発表者名: Muona M, Fukata Y, Anttonen AK, Laari A, Palotie A, Pihko H, Lönnqvist T, Valanne L, Somer M, Fukata M, Lehesjoki AE
  • 雑誌名: Neurol Genet 巻: 2 ページ: e46
  • DOI: 10.1212/NXG.0000000000000046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local palmitoylation cycles and specialized membrane domain organization (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Murakami T, Yokoi N, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Top Membr 巻: 77 ページ: 97-141
  • DOI: 10.1016/bs.ctm.2015.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The LGI1-ADAM22 protein complex directs synapse maturation through regulation of PSD-95 function (2015)
  • 著者名/発表者名: Lovero KL, Fukata Y, Grangera AJ, Fukata M, Nicoll RA
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 112 ページ: E4129-E4137
  • DOI: 10.1073/pnas.1511910112 E4129-E4137
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Postsynaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, Sekiya A, Murakami T, Yokoi N, Fukata Y
  • 雑誌名: Biochem Soc Trans 巻: 43 ページ: 199-204
  • DOI: 10.1042/BST20140238
• [学会発表] ケミカルシャペロンによるてんかん原因遺伝子産物 LGI1 構造異常の修復 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata
  • 学会等名: 第10回 臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 東京農工大学140周年記念会館（東京都小金井市）
  • 年月日: 2015-11-06 – 2015-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Daisuke Kase, Taisuke Miyazaki, Martin Jaegle, Keiji Imoto, Deis Meijer, Masahiko Watanabe, Masaki Fukata
  • 学会等名: 45th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] Exploration of depalmitoylating enzymes regulating bi-directional trafficking of small GTPase HRas (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Postsynaptic nanodomains organized by local palmitoylation machinery (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fukata, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Norihiko Yokoi, Kenta Kobayashi, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19 – 2015-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] Stoichiometric analysis of palmitoylation cycles on PSD-95 (2015)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Atsushi Sekiya, Tatsuro Murakami, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein Lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19 – 2015-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of a mouse model with genetic deletion of DHHC2 palmitoyl acyl transferase (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murakami, Atsushi Sekiya, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yuko Fukata, Masaki Fukata
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
  • 年月日: 2015-07-19 – 2015-07-24
  • 国際学会
• [図書] 細胞工学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田正紀、深田優子
  • 総ページ数: 2(512-513)
  • 出版者: 秀潤社
• [備考] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/