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2015 年度 実績報告書

免疫細胞におけるインテグリン動態制御マシナリーの解明

公募研究

研究領域運動超分子マシナリーが織りなす調和と多様性
研究課題/領域番号 15H01330
研究機関北里大学

研究代表者

錦見 昭彦  北里大学, 理学部, 准教授 (70404019)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2017-03-31
キーワードリンパ球 / 接着 / インテグリン / ケモアトラクタント / filamin
研究実績の概要

リンパ球が血管内皮上で停止したり、ストローマ上で遊走するにあたり、ケモアトラクタントの刺激に応答して、細胞内でインテグリンLFA-1が活性化したうえで、細胞膜上で集積することにより、血管内皮細胞やストローマ細胞に接着することが重要である。これまでの研究から、ケモアトラクタントの刺激により、LFA-1に会合して活性を抑制する分子が解離することでLFA-1の構造変化が促されて活性化されることが示唆されていた。本研究では、この抑制分子がfilaminであると考え、これを検討した。その結果、定常状態でfilamin1はLFA-1に会合しており、ケモアトラクタントの刺激により活性化したRap1がfilaminに会合することにより、filaminがLFA-1から解離することが示された。また、filaminを欠損したリンパ球は、LFA-1のリガンドであるICAM-1との接着活性が向上しており、灌流環境下で、血管内皮上でのローリングや停止の頻度が上昇していた。また、filaminn欠損リンパ球のICAM-1上での遊走やトランスマイグレーションについて検討したところ、野生型と比べていずれも亢進していた。これらのことから、filaminがLFA-1の活性制御に関与していることが明らかになった。
一方、リンパ球が遊走するには一旦形成された接着点が、適宜解消される必要がある。エンドサイトーシス阻害剤存在下で、リンパ球のICAM-1上での遊走を検討したところ、接着点が解消されないことが明らかになった。この条件下では、LFA-1の細胞内への取り込みが抑制されていることから、エンドサイトーシスを介してLFA-1が取り込まれることにより、接着点が解消されていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ケモアトラクタントに応答したLFA-1の活性化メカニズムについて、filaminを介した分子機構を明らかにすることができ、これまでの研究成果とあわせて、LFA-1が活性化されて細胞膜上に集積するまでの機構を明らかにすることができた。また、接着点のメカニズムについても、エンドサイトーシスを介したメカニズムを示唆するデータを得ることができた。

今後の研究の推進方策

リンパ球が遊走するにあたり、インテグリンLFA-1を介した接着点を解消するにあたり、エンドサイトーシスによりLFA-1を取り込む機構を分子レベルで明らかにする。また、本研究の過程で、これまで不活性と考えられてきたGDP結合型のRap1が、リンパ球の接着を抑制し、リンパ球の恒常性を維持していることを示唆する結果が得られた。この詳細なメカニズムについても明らかにしていく予定である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Dual functions of Rap1 are crucial for T-cell homeostasis and prevention of spontaneous colitis.2015

    • 著者名/発表者名
      Ishihara S, Nishikimi A, Umemoto E, Miyasaka M, Saegusa M, Katagiri K
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 6 ページ: 8982

    • DOI

      10.1038/ncomms9982

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Rap1とfilaminの相互作用を介したリンパ球の接着制御2016

    • 著者名/発表者名
      錦見昭彦,石原沙耶花,片桐晃子
    • 学会等名
      生体運動合同班会議2016
    • 発表場所
      キャンパスプラザ京都(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-01-08 – 2016-01-10
  • [学会発表] Rab13 is a downstream effector of Mst1 to mediate LFA-1 activation crucial for lymphocyte trafficking.2015

    • 著者名/発表者名
      Nishikimi A, Ishiahra S, Katagiri K
    • 学会等名
      第44回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20
  • [学会発表] Lymphocyte arrest was induced by the binding of active Rap1 to filamins.2015

    • 著者名/発表者名
      Ishiahra S, Nishikimi A, Katagiri K
    • 学会等名
      第44回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2015-11-18 – 2015-11-20

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公開日: 2017-01-06  

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