粘膜上皮ダイイングコードによる炎症応答制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究領域: 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明
• 研究課題/領域番号: 15H01365
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 渋谷 彰 筑波大学, 生命領域学際研究センター, 教授 (80216027)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ダイイングコード / アポトーシス / CD300a

研究実績の概要

皮膚、腸管、気道などの粘膜上皮は、病原微生物、共生細菌などを含む外来異物に常に曝され、細胞死に陥っては新生を繰り返すターンオーバーの速い組織である。粘膜組織では、免疫応答を負に制御する制御性T細胞（Treg）がより多数存在することが知られ、粘膜組織の恒常性維持に大きな役割を担っていると考えられている。我々は、抑制性受容体であるCD300aを世界に先駆けて同定し、さらにCD300aがアポトーシス細胞膜上に表出するPhosphatidylserine (PS) をリガンドとする新しいPS受容体であることを明らかにした。最近、申請者らは、腸管、気道、皮膚粘膜に存在するCD11b+樹状細胞上などに発現するCD300aが粘膜上皮アポトーシス細胞のPSと結合することを観察した。またCD300a遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスと比較し、それぞれの粘膜組織でTregが有意に増加していた。以上の結果は、CD11b+樹状細胞などに発現するCD300aがアポトーシスに陥った粘膜上皮からのダイイングコードを認識してTregの分化または増殖シグナルを抑制していることを示唆している。本研究では、１）PSと結合したCD11b+樹状細胞のCD300aによるTregの分化、増殖の制御と粘膜組織恒常性維持の分子メカニズムを明らかにした。さらに、２）粘膜上皮アポトーシス細胞上のPSとCD300aとの結合をCD300aに対する中和抗体またはPSに特異的に結合するMFG-E8 (Milk fat globuline-E8)蛋白を用いて遮断し、制御性T細胞を増加させることによって、粘膜組織の恒常性の維持（疾患の予防あるいは治療）が可能であることをマウスモデルを用いて示した(Oda-Nakahashi, et al, Nat Immunol 2016)。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Immunoreceptor CD300a on mast cells and dendritic cells regulates neutrophil recruitment in a murine model of sepsis (2016)
  • 著者名/発表者名: Udayanga K G S, Nakamura Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 28 ページ: 611-615
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw047
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allergin-1 inhibits TLR2-mediated mast cell activation and suppresses dermatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsurusaki S, Tahara-Hanaoka S, Shibagaki S, Miyake S, Imai M, Shibayama S, Kubo M, Shibuya A
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 28 ページ: 605-609
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved protocol for the isolation of naive follicular dendritic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Honda SI, Shibuya A, Shibuya K
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 78 ページ: 140-145
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2016.09.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of murine invariant NKT cells promotes susceptibility to candidiasis by IL-10-induced modulation of phagocyte antifungal activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi N, Kikuchi N, Morishima Y, Matsuyama M, Sakurai H, Shibuya A, Shibuya K, Taniguchi M, Ishii Y
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 46 ページ: 1691-1703
  • DOI: 10.1002/eji.201545987
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Soluble DNAM-1, as a predictive biomarker for acute graft-versus-host disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanaya M, Shibuya K, Hirochika R, Kanemoto M, Ohashi K, Okada M, Wagatsuma Y, Cho Y, Kojima H, Teshima T, Imamura M, Sakamaki H, Shibuya A
  • 雑誌名: PloS One 巻: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marginal zone B cells exacerbate endotoxic shock via interleukin-6 secretion induced by Fcα/μR-coupled TLR4 signalling (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Sato K, Totsuka N, Fujiyama S, Fujimoto M, Miyake K, Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/ncomms11498
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased soluble CD155 in the serum of cancer patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Iguchi-Manaka A, Okumura G, Kojima H, Cho Y, Hirochika R, Bando H, Sato T, Yoshikawa H, Hara H, Shibuya A, Shibuya K
  • 雑誌名: PloS One 巻: 11 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152982
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 上皮の細胞死によるバリア組織の恒常性の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰、小田 ちぐさ
  • 学会等名: 第35回サイトプロテクション研究会
  • 発表場所: メルパルク京都（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-03-10 – 2017-03-10
  • 招待講演
• [学会発表] バリア組織の細胞死とアレルギー、炎症疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: Advanced Seminar Series on Microbiology and Immunology
  • 発表場所: 大阪大学微生物病研究所（大阪府吹田市）
  • 年月日: 2017-02-16 – 2017-02-16
  • 招待講演
• [学会発表] Clec10a, suppresses Der f-induced immune response and dermatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K, Denda-Nagai K, Irimura T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07
• [学会発表] Characterization of mouse ES cell-derived mast cell line, MEDMC-BRC6 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibagaki S, Tahara-Hanaoka S, Shibuya A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-06 – 2016-12-06
• [学会発表] Elovl6 attenuates mechanical stress-induced skin inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-05
• [学会発表] Involvement of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages in antigen presentation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-05
• [学会発表] Development of molecular targeted therapy for human acute GVHD in humanized mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Abe F, Ito M, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-05
• [学会発表] The regulatory role of Allergin-1 in autoantibody production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iizuka A, Segawa S, Kaneko S, Yokosawa M, Kondo Y, Tahara-Hanaoka S, Shibayama S, Goto D, Matsumoto I, Shibuya A, Sumida T
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-05
• [学会発表] Inhibitory Immunoreceptors in Inflammation and Allergy (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 京都大学医学研究科 免疫・アレルギー・感染コース リトリート
  • 発表場所: 白浜荘（滋賀県高島市）
  • 年月日: 2016-11-19 – 2016-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] 死細胞によるアレルギー、炎症応答の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナーK4 免疫・感染症シリーズ第6回「ワクチン、アジュバント開発研究の最前線」
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンタービル（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Apoptotic epithelial cells control the abundance of regulatory T cell at barrier surfaces. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Nakahashi-Oda C, Nakamura Y, Udayanga KGS, Shibuya A
  • 学会等名: Immune Profiling in Health and Disease
  • 発表場所: The Fairmont Olympic Hotel, Seattle, WA, USA,
  • 年月日: 2016-10-03 – 2016-10-03
  • 国際学会
• [学会発表] 抑制性免疫受容体によるアレルギー炎症疾患の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰 2016.9.15
  • 学会等名: Legend Seminar
  • 発表場所: 徳島大学 藤井節郎記念医科学センター（徳島県徳島市元町）
  • 年月日: 2016-09-15 – 2016-09-15
  • 招待講演
• [学会発表] 常在細菌叢によるバリア組織の恒常性維持 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰、小田 ちぐさ
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト化マウスを用いた抗ヒトDNAM-1抗体によるヒト急性GVHDの治療法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 和子、阿部 史枝、伊藤 守、渋谷 彰
  • 学会等名: 第8回血液疾患免疫療法学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-09-03 – 2016-09-03
• [学会発表] Apoptotic epithelial cells control the abundance of regulatory T cells at barrier surfaces. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi-Oda C, Udayanga K. G. S, Nakamura Y, Nakazawa Y, Totsuka N, Miki H, Iino S, Tahara-Hanaoka S, Honda S, Shibuya K, Shibuya A
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne Convention and Ehibition Centre, Australia,
  • 年月日: 2016-08-25 – 2016-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] CD155 (PVR/Necl5) mediates a costimulatory signal in CD4+ T cells and regulates allergic inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita-Kanemaru Y, Bernhardt G, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne Convention and Ehibition Centre, Australia,
  • 年月日: 2016-08-25 – 2016-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] Identification and characterization of CD300H, a new member of the Human CD300 immunoreceptor family. (2016)
  • 著者名/発表者名: Niizuma K, Tahara-Hanaoka S, Noguchi E, Shibuya A
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne Convention and Ehibition Centre, Australia
  • 年月日: 2016-08-25 – 2016-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] 抑制性免疫受容体による疾患制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: タイムシグナルと制御シンポジウム
  • 発表場所: 下田東急ホテル（静岡県下田市）
  • 年月日: 2016-06-11 – 2016-06-11
• [学会発表] 粘膜上皮ダイイングコードによる炎症応答制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 新学術領域公募研究班会議
  • 発表場所: ガーデンホテル金沢（石川県金沢市）
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-21
• [学会発表] 抗生物質による腸内細菌バランスの乱れと喘息 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第63回日本実験動物学会
  • 発表場所: ミューザ川崎シンフォニーホール（神奈川県川崎市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-18
  • 招待講演
• [備考] 免疫学研究室ホームページ
  • URL: http://immuno-tsukuba.com/index.html
• [備考] TRIOS
  • URL: http://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000001643
• [備考] つくばリポジトリ
  • URL: https://tsukuba.repo.nii.ac.jp/index.php?action=pages_view_main&active_action=repository_view_main_item_snippet&index_id=543&pn=1&count=20&order=7&lang=japanese&page_id=13&block_id=83
• [産業財産権] 抗ヒトＤＮＡＭ－１モノクローナル抗体及びその使用 (2016)
  • 発明者名: 渋谷 彰、渋谷 和子、阿部 史枝、広近 玲、奥村 元紀
  • 権利者名: 渋谷 彰、渋谷 和子、阿部 史枝、広近 玲、奥村 元紀
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-84170
  • 出願年月日: 2016-04-20