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ある種の細胞死と活性酸素種の深い関連性が近年注目されている。例えば、フェロトーシスは細胞内の鉄の酸化挙動と脂質の過酸化反応がその細胞死誘導に密接にかかわることが分かっている。申請者らは生体に存在するヘムタンパク質の鉄原子の酸化的活性化に応じて触媒される化学的なタンパク質ラベル化反応を見出しており、これを酸化ストレス誘導性細胞死の分子機構解明に活用すること目的とした。研究期間を通して、以下の事を明らかにすることできた。
１．ヘムタンパク質のPeroxidase活性に相関してラベル化反応が促進されること、過酸化水素でなくとも、ヘム鉄が酸化される条件であれば、ラベル化反応が進行することを見出した。
2． タンパク質ラベル化剤として数種類の有機化合物骨格を有用なラベル化剤母骨格として見出した。また、ラベル化剤の構造から酸化力に対する応答性がそれぞれ異なることが分かった。さらに、既存の酸化ストレスによる細胞死の抑制剤の一種はタンパク質ラベル化剤としても機能した。この細胞死抑制剤が、一電子酸化に立脚したメカニズムでタンパク質をラベル化できることを新たに発見した。
当初目標としていた「細胞死誘導刺激時に特定の細胞内タンパク質をラベル化する」には至っていないが、これまでの実験結果から考察するに、「我々が実証に用いた細胞死において、本手法論が適用できるほどの強度の遊離ヘム・ヘムタンパク質の活性化が起きていない」ことが原因であると考察している。そこで、弱い酸化ストレスシグナルも観測できるようなラベル化剤の探索を行ったところ、ある種の細胞死抑制剤はヘム鉄の酸化に応じてタンパク質ラベル剤としても機能することを見出した。この知見は、細胞死抑制剤のタンパク質ラベル化を基軸とする細胞死抑制剤のメカニズム解明や高活性な細胞抑制剤創出における評価系、細胞死に関連する酸化ストレスの可視化技術に繋がると期待できる。
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